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日前，2023 年諾貝爾生理學或醫學獎公布，授予了卡塔林 · 卡裏科（Katalin Karik ó ）和德魯 · 魏斯曼（Drew Weissman），因爲他們在核苷堿基修飾方面的發現，使得開發有效的抗新型冠狀病毒 mRNA 疫苗成爲可能。
（圖源：nobelprize.org）
據諾獎官網介紹，卡裏科和魏斯曼的發現對于 COVID-19 大流行期間研發有效的 mRNA 疫苗至關重要。兩位獲獎者将共享 1100 萬瑞典克朗的諾獎獎金。
mRNA 技術發展及應用
mRNA（信使核糖核酸）從發現到作爲商品首次上市大概經曆了 60 年時間。
早在上個世紀 60 年代，mRNA 就被首次成功提取。mRNA 由 DNA 模闆轉錄而來，攜帶着遺傳信息，是蛋白質産生的模闆。
随着體外轉錄技術在 80 年代被提出，mRNA 技術一度被寄厚望于疫苗和治療目的。
但是，體外轉錄的 mRNA 在臨床應用上有兩大關鍵障礙：一是不穩定且難以傳遞，需要開發複雜的載體脂質系統來封裝 mRNA；二是體外産生的 mRNA 在到達靶細胞之前就會被人體防禦系統破壞，甚至會引起嚴重的人體免疫反應，最終導緻死亡。
受限于彼時科學界認知，關于 mRNA 技術的應用轉化遇冷，學者們也放棄 mRNA 技術，将其稱作 " 科學上的一潭死水 "。
直到 2009 年之後，mRNA 技術的應用研究才進入了高歌猛進的階段，因爲前述兩大臨床障礙得到解決。
在 mRNA 被學界放棄之後，卡裏科堅持展開對 mRNA 的研究，她在 1998 年遇到了魏斯曼，二人成爲科研夥伴，探索 mRNA 技術的發展與應用。
2005 年，mRNA 研究跨過了第一座技術關卡。卡裏科和魏斯曼突破研究瓶頸，找到了解決人體免疫反應的辦法。
二人發表論文指出，重新編排 mRNA 的一個核苷酸——尿苷——的化學鍵 ，就能創造出一種名爲假尿苷的類似物，通過這種化學修飾的方法，可以使得合成 mRNA 躲避人體細胞的内的免疫檢測。同時，因爲被細胞防禦機制破壞的 mRNA 數目大大減少，蛋白質産量增加了近 1000 倍。堿基修飾可以同時降低炎症反應和增加蛋白質合成。
2009 年，包裝技術實現突破，納米脂質（ LNP）遞送系統首次申請專利。将 mRNA 包裝在脂質納米顆粒中，就可以保護它們免于被血液中的 RNA 酶分解，并将它們遞送至細胞内。
2020 年之前，不少 mRNA 療法已在試驗推進中，主要聚焦于癌症治療領域，尚未被批準用于人類。
新冠大流行開始之後，mRNA 技術迅速進入商業化階段。2020 年，輝瑞（PFE.US）與 BioNTech（BNTX.US）聯合研發的新冠 mRNA 疫苗 BNT162b2、Moderna（MRNA.US）研發的新冠疫苗 mRNA-1273 獲得 FDA 全面批準。
mRNA 疫苗的核心原理是将編碼抗原的 mRNA 通過不同的遞送方式遞送到人體細胞内，在細胞内翻譯後産生相應的抗原蛋白，從而有效激起細胞免疫和體液免疫。
相較于傳統疫苗一年或更長的研發時間，mRNA 疫苗研發周期更短，僅需在成熟技術平台上更換抗原序列。
以新冠 mRNA 疫苗爲例，根據 Moderna 官網信息，從疫苗序列選擇設計完成到首次人體給藥，總共僅耗時 63 天。尤其在應對病毒變異時，mRNA 疫苗優勢突出，4-6 周可實現更新換代。
值得注意的是，專注于 mRNA 技術的德國生物技術公司 BioNTech 在 2008 年成立。卡裏科作爲本次諾貝爾生理學或醫學獎獲獎人之一，于 2013 年被 BioNTech 聘任爲高級副總裁，監督 mRNA 研究。
另外，在 2010 年，mRNA 領導者 Moderna 成立，其最初目标是利用 mRNA 誘導體内細胞産生自己的藥物，治療因蛋白缺失或失效導緻的疾病，計劃尚未實現，卻在新冠大流行中 " 一戰成名 "，在短時間内成功跻身全球 TOP20 藥企行列。
mRNA 産業鏈卡位賽啓幕
mRNA 技術的應用研究分布在預防疫苗、治療疫苗、治療藥物三大領域。
百谏方略研究統計，2023 年全球 mRNA 疫苗和治療藥物市場銷售額将達到 263 億美元，預計 2030 年将達到 557 億美元。 2021 年開始，mRNA 新冠疫苗陸續投産，将給全球 mRNA 藥物行業帶來超過 700 億美元的市場需求。
新冠病毒預防紅利殆盡
mRNA 新冠疫苗無疑是 mRNA 技術最大放異彩的應用領域，目前全球有 10 款産品獲批，分别爲 BioNTech 的 Comirnaty、Tozinameran/famtozinameran，Moderna 的艾拉索米瑞、Elasomeran/Imelasomeran，以及 HDT Bio Corp、艾博生物 / 沃森生物（300142.SZ）、斯微生物、石藥集團（01093.HK）、Laboratorios HIPRA SA、第一三共的新冠疫苗。
其中，中國 mRNA 新冠疫苗的進度稍緩，目前 5 家上市企業的相關布局進度靠前。
2021 年 3 月，複星醫藥（600196.SH/02196.HK）與 BioNTech 合作共推的複必泰在中國港澳地區作緊急使用，并納入政府接種計劃，并于 2021 年 9 月在中國台灣地區開始接種；
2022 年 10 月，沃森生物與艾博生物合作的 mRNA 新冠疫苗 ARCoV 獲印尼緊急用途許可（EUA）；
2023 年 3 月，石藥集團自主研發的新冠 mRNA 納入緊急使用，爲國産首款 mRNA 新冠疫苗，5 月實現首針接種。
今年 6 月，艾美疫苗（06660.HK）的二價 Delta-Omicron BA.5 mRNA 新冠疫苗在巴基斯坦開展Ⅲ期臨床試驗；
康希諾（688185.SH/06185.HK）2023 半年報顯示，其 mRNA 新冠疫苗已完成臨床Ⅱ b 期試驗。
截至目前，臨床研究中 mRNA 疫苗産品的數量超過 mRNA 治療藥物，前者約爲後者的 4 倍以上，這少不了企業在 mRNA 新冠疫苗研發賽道上的紮堆，但一個不争的事實是新冠 mRNA 疫苗紅利已然退散。
疫苗領域迎來技術革新？
無論是否在新冠 mRNA 疫苗研發中有無獲批産品，參與研發 mRNA 疫苗的企業都積累了相關經驗，這頗有價值，因爲下一步，mRNA 疫苗在非新冠病毒傳染病預防領域更值得關注。
如前文所述，mRNA 技術在疫苗研發上具有周期更短、靈活應對病毒變異優勢。此外，mRNA 疫苗的生産工藝簡單、擴産容易，也無需佐劑、有效性更高，相較于 DNA 疫苗，mRNA 疫不進入細胞核、安全性較好，起效更快、效果更強。
這或許意味着疫苗領域将迎來一場技術革新，讓 mRNA 疫苗取代部分傳統路線的疫苗産品。
目前，mRNA 疫苗的研發方向包括流感、人類免疫缺陷綜合征、狂犬病和呼吸道合胞病毒感染（RSV）等。
舉例來說，在國外，Moderna 在流感、巨細胞病毒和一系列其他傳染病上的實驗性 mRNA 疫苗已經開展了臨床試驗，其研發的呼吸道合胞病毒 ( RSV ) 疫苗 mRNA-1345 已在多國提交上市申請，流感疫苗 mRNA-1010 已經處于 3 期臨床評估階段。
在國内，今年 8 月 7 日，康希諾與阿斯利康達成的合作，也将專注于利用公司 mRNA 生産平台支持其對特定疫苗的研發。更早一點的 6 月，艾美疫苗在研的人用狂犬疫苗（CXSL2300407）是國内首款獲得受理的非新冠 mRNA 疫苗。
已經進入 mRNA 狂犬病疫苗研發賽道的還有雲頂新耀（01952.HK）、康泰生物（300601.SZ）合作嘉晨西海、康華生物（300841.SZ）合作信然博創等。
但需要注意的是，并非所有的預防傳染病疫苗都适用于 mRNA 技術路線。
腫瘤治療領域研發賽跑
傳染病預防之外，mRNA 治療藥物臨床研究中，約一半以癌症爲主，其次是代謝性疾病、心血管疾病、傳染性疾病、免疫性疾病和呼吸道疾病等。
美國臨床試驗網站顯示，目前全球共有近 50 項與癌症治療相關的 mRNA 疫苗已進入或已完成Ⅱ期臨床試驗，這些疫苗主要針對黑色素瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌和頭頸部鱗狀癌等癌症。
在這一領域，Moderna 進展較快的有兩款産品：個性化癌症疫苗 mRNA-4157 今年 2 月獲美國 FDA 授予突破性療法認證，成爲了全球首個獲此認證的 mRNA 腫瘤疫苗，另外還有針對丙酸血症的系統性細胞療法 mRNA-3927。
BioNtech 和羅氏聯合研發了個性化 mRNA 疫苗 BNT122，結直腸癌和黑色素瘤适應症處在Ⅱ期臨床，胰腺癌和實體瘤的 I 期試驗在開展。
國内 mRNA 技術在腫瘤治療領域進展較快的是斯微生物。今年 6 月，斯微生物 mRNA 瘤内注射劑 SW0715 臨床試驗申請（IND）獲得臨床試驗默示許可，适應症爲用于治療複發 / 轉移性晚期惡性實體瘤。6 月下旬，艾博生物 mRNA 在研藥物 ABO2011 注射液（CXSL2300211）的臨床試驗獲得國家藥監局批準，适應症爲系統化标準治療後進展或轉移的晚期實體瘤。
斯微生物、艾博生物均爲此前國内新冠 mRNA 疫苗研發賽道的種子選手，前者合作西藏藥業（600211.SH），後者合作沃森生物，但新冠疫苗産品都沒在國内獲批。
mRNA 産業鏈上遊企業值得關注
上述治療藥物及疫苗研發參與者之外，在 mRNA 産品研發過程中最不容忽視的是産業鏈上遊的原料企業。
據東亞前海證券介紹，mRNA 産品的體外合成需要經過 mRNA 加帽加尾、mRNA 純化、構建 mRNA-LNP 複合物等，需要用到的關鍵原材料包括 mRNA 帽類似物、相關酶及試劑，以及 LNP 等。
可想而知，随着 mRNA 在各領域内研究管線的增多，以及現有管線不斷向臨床後期推進，上遊原材料的采購需求也将增大，這一市場空間預計會持續擴容。
中泰證券研報顯示，帽子類似物在 mRNA 生産環節價值占比最大，其次是各種工具酶。
單劑 mRNA 疫苗的生産成本中，原材料占比在 41.70% 至 55.90% 之間，其次是設備 / 耗材，占比在 23.90% 至 31.70% 之間。而在原材料中，帽子類似物占比 46%、工具酶（包括 T7 RNA 聚合酶、無機焦磷酸酶、RNA 酶抑制劑）占比 29%、核苷酸 / 修飾核苷酸（NTP）占比 7%、DNA 模闆占比 4%、LNP 四種組分占比 5%，其他原材料占比 10%。
以 BioNTech 的疫苗爲例，原材料成本約占 43%，其中 Clean Cap 加帽類似物及 4 種主要酶的成本占比超過 50%。
目前在國内，卡位在 mRNA 産品上遊的原料企業有布局了 mRNA 疫苗關鍵酶原料的近岸蛋白（688137.SH）、諾唯贊（688105.SH），以及布局了 LNP 遞送系統耗材的鍵凱科技（688356.SH），智飛生物（300122.SH）參股深信生物、百濟神州（688235.SH/06160.HK/BGNE.US）合作深信生物，雙雙布局 LNP 遞送技術。
深信生物是一家專注于 mRNA 藥物及遞送載體技術研發的平台型公司，并已圍繞 mRNA 及 LNP 技術平台申請了多項專利技術，且完成多條研發管線布局。
另外，東富龍（300171.SZ）可以爲 mRNA 疫苗提供生物反應器、配液、灌裝、燈檢、後道包裝裝備等；楚天科技（300358.SZ）可以提供 mRNA 原液制備過程中的純化設備 / 填料等；納微科技（688690.SH）可運用不同層析介質針對 mRNA 純化提供不同解決方案；針對 mRNA 疫苗生産過程所需要的質粒 DNA 模闆，金斯瑞生物科技（01548.HK）能提供科研級、臨床前、工業級三種不同的質粒制備服務。
相較于 mRNA 疫苗及藥物研發生産商，這一産業鏈上遊的原料确定性或許更強。縱觀全球參與 mRNA 技術轉化的企業，海外仍是 " 主戰場 "，國内企業不論是數量還是研發進度，或是布局領域，都略遜一籌。
（本文首發于钛媒體 App 作者丨楊亞茹 編輯丨孫騁）
