作者：奶樹
編輯：蝌蚪
2015 年 10 月 5 日，斯德哥爾摩的瑞典卡羅林醫學院宣布，來自中國的女性藥學家屠呦呦，以及愛爾蘭科學家威廉 · 坎貝爾和日本科學家大村智，被授予諾貝爾生理學或醫學獎，以表彰他們在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就。
從 "325 任務 " 的源起，瘧疾防治研究路徑的多種嘗試，到屠呦呦團隊對中醫藥典籍的挖掘，坎坷曲折的提取實驗，以及不同地區團隊的協同探索，每一步都不可或缺，爲青蒿素的發現鋪平了道路，并逐漸譜寫了 "325 任務 " 的完美答卷——一個多方協作、克服重重困難的科學奇迹。
雖然在前面的故事裏面我們提到過數次 " 青蒿素 "，但這個名字第一次出現其實是在 1972 年的 11 月。當時屠呦呦團隊的成員鍾裕蓉，對青蒿素提取物進行了進一步的層析分離（化學實驗裏也被簡單稱作 " 過柱子 "），将其中的物質逐層洗脫，得到了三種結晶。其中，第二種結晶在動物實驗中顯示出良好的效果，便将其命名爲 " 青蒿素 II"。
然而，臨床實驗沒能延續動物實驗的神奇。1973 年夏天，瘧疾的流行再次到來，團隊将 " 青蒿素 II" 壓成藥片送到海南進行臨床實驗，結果并不理想：在五例惡性瘧疾患者中，僅有一例有效。除了無效的兩例以外，還有兩名患者服用後出現心髒不适等症狀。
經過反複回溯和探究，團隊發現問題出在了壓片的工藝上。當時的制備技術的缺陷導緻藥片質量不穩定，于是他們改爲使用藥粉膠囊的形式進行治療。盡管膠囊在之後三例症狀較輕的間日瘧患者身上取得了不錯的效果，但從整體實驗結果來看，" 青蒿素 II" 的臨床表現并不夠理想。
與此同時，受到屠呦呦團隊的啓發，山東和雲南的研究人員也進行了 " 蒿 " 類植物的嘗試。
山東方面，由山東省中醫院研究所的魏振興領導的團隊，從本地的黃花蒿中成功提取出一種抗瘧效果顯著的物質——" 黃花蒿素 "，并于 1972 年 11 月向 "523 任務 " 小組提交了成果。不過，随後進行的臨床實驗顯示，這種黃花蒿素雖然有效，但效果較短，患者治愈後容易複發。遺憾的是，魏振興先生去世較早，留下的記錄不多，黃花蒿素研究相關的更多細節也不太爲後人所知。
80-90 年代參與青蒿素生産的魏振興先生（右三）
雲南省藥物研究所的研究人員則認爲雲南豐富的植物資源是他們的優勢，于是嘗試了許多與青蒿相似的植物，包括牡蒿、莳蘿蒿、濱蒿等，但結果并不理想。1973 年春節，藥物學家羅澤淵在雲南大學探望朋友時，發現校園中有一種植物，外形似蒿，氣味濃烈，朋友稱之爲 " 苦蒿 "。羅澤淵決定将這種植物帶回實驗室提取。
羅澤淵與丈夫。值得一提的是，1973 年羅澤淵已經懷有身孕，但她體重僅有 90 斤，卻仍堅持在實驗室中進行提取工作，甚至多次因爲吸入過量乙醚而暈倒。
無心插柳柳成蔭，" 苦蒿 " 提取物在動物實驗中表現出不錯的 " 抗瘧 " 效果。爲了确認植物的物種身份，羅澤淵帶着 " 苦蒿 " 的樣本圖片，前往中國科學院昆明植物研究所，請當時的前所長吳征镒進行鑒定，得知這種植物就是黃花蒿的一個變種。
1973 年 4 月，羅澤淵的團隊順利從中提取出結晶，并将其命名爲 " 黃蒿素 "。
在這裏有必要澄清一個常見的誤解：青蒿和黃花蒿在中藥典籍中常常被混淆，實際上它們是對同一個物種不同部分的稱謂。之所以有兩個名字，最早源自李時珍在《本草綱目》中将它們誤作兩個物種，從而引發了後續的混亂。
山東和雲南的研究工作幾乎是在 1972-1973 年間同步進行的，隻不過雲南團隊的進展相對更快一些，主要得益于他們在提取工藝上出衆的高效率，一方面因爲四川、雲南、廣西一帶本就廣泛分布黃花蒿，黃花蒿質量上乘，另一方面他們還摸索出了一種用汽油提取的工藝，提取效率遠遠高于其他團隊。
然而，雲南的研究團隊并沒有足夠的臨床實驗經驗，便找到來自廣東中醫藥大學的李國橋，他此前曾嘗試用針灸治療瘧疾，未果以後開始轉用各種藥物開展瘧疾的臨床研究。
李國橋用 " 黃蒿素 " 對診所的兩名輕度虐疾患者進行治療，次日的血液檢測顯示效果顯著，瘧原蟲幾乎完全消失。随後，他還找到一名患有治愈難度更高的腦型瘧疾的孕婦，對其使用 " 黃蒿素 "，結果孕婦第二天便開始好轉，成爲 " 青蒿素 " 類藥物治療重型瘧疾的标志性案例。
關于 " 青蒿素 " 這個名字的來曆，其實内部也有過不少争議。山東提出使用 " 黃花蒿素 "，雲南則主張 " 黃蒿素 "，而北京方面希望統一使用 " 青蒿素 " 以保持一緻。經過多次讨論，最終才達成共識，選擇了 " 青蒿素 " 這一名稱。
李國橋團隊在雲南山區的臨床試驗
1974 年，李國橋在 "523 任務 " 彙報會上分享了青蒿素對 14 例瘧疾重症患者的顯著療效，這也是青蒿素首次成功治療重症瘧疾的臨床實驗。自此開始，"523 任務 " 的重心徹底轉向青蒿素。
随着研究的推進，北京中醫研究院與上海有機所及北京生物物理所合作，着手解析青蒿素的化學結構。其中上海有機所通過化學反應分析青蒿素的基團組成；而北京生物物理所則運用當時國内最先進的 X 射線衍射技術，對青蒿素進行精細結構的解析。
功夫不負有心人，1977 年，題爲《一種新型的倍半萜内酯——青蒿素》的研究論文成功發表在《科學通訊》上。由于項目的軍事背景及合作單位的複雜性，這篇論文的作者署名爲 " 青蒿素結構研究協作組 "，也呼應了整個 "523" 任務的 " 大協作 " 屬性。
1979 年，青蒿素相關研究獲得國家發明獎二等獎，屠呦呦作爲代表領獎。（值得一提的是，當年沒有頒發一等獎。）
1981 年，"523 任務 " 正式宣告結束，一共表彰了全國共計 134 家單位，以及包括屠呦呦在内的 85 名突出貢獻的個人。
至此，青蒿素的故事似乎應該畫上句号，但一款藥物想要真正造福患者，光發現是遠遠不夠的，還需要不斷的優化、改良，以及後續的商業化、全球化和市場推廣。
20 世紀 70 年代，青蒿素雖然被成功開發了出來，也展現了顯著的抗瘧效果，卻并不完美——青蒿素在水裏的溶解性較差，導緻口服治療的療效不佳、複發率較高；而用于注射的青蒿素制劑由于溶解性差，保存期限非常短，幾天之内就會因析出固體而失效。
爲了解決這些問題，1976 年處在尾聲的 "523 任務 " 開啓了新的研究方向——合成青蒿素的衍生物。
短短幾年間，上海藥物研究所的李英團隊成功合成了蒿甲醚，其效果是青蒿素的六倍，殺蟲力更強；随後，廣西桂林制藥廠的研究人員劉旭合成了青蒿琥酯，效果是青蒿素的七倍，且這兩種衍生物的溶解性遠遠優于原始的青蒿素。這兩種藥物，再加上 90 年代由屠呦呦進一步開發的雙氫青蒿素，構成了如今抗擊瘧疾最爲有效的武器，也成爲世界衛生組織（WHO）制定瘧疾治療方案中的重要成分。
1990 年代時上海藥物研究所的李英
桂林制藥廠的劉旭
從公共衛生的角度來看，藥物的發現和開發僅僅是第一步，讓有需要的人能夠用得上至關重要，也就是大家在醫藥行業偶爾會聽到的 " 可獲得性 " 或 " 可及性 "。中國其實算不上瘧疾的 " 重災區 "，影響最嚴重的地區主要集中在東南亞、南亞及非洲。
因此，1981 年 WHO 在北京設立辦事處，并在北京舉辦了一場國際會議，專門讨論瘧疾的治療方案。在這次會議上，中國方面展示了關于青蒿素的結構、提取方法、治療效果等論文，也包括蒿甲醚和青蒿琥酯的研究成果，使青蒿素開始爲國際社會所熟知。
1981 年 WHO 會議合影，屠呦呦于二排左四
趁熱打鐵，WHO 聯合中國成立了 " 青蒿素指導委員會 "，主要由 "523 任務 " 的負責人組成。委員會的主要目标之一是将蒿甲醚和青蒿琥酯生産出來，開發爲國際認可的新藥并推廣應用。
遺憾的是，由于當時國内的制藥廠并不滿足 FDA（美國食品藥物管理局）關于藥物生産 GMP（良好生産規範）的标準，導緻中國主導的青蒿素衍生物生産一波三折。直到 1988 年桂林制藥廠和法國賽諾菲公司開始合作生産青蒿琥酯才終于成行。這次合作中，中國方面主要提供原料，制藥由賽諾菲負責，産品最終供應給 WHO，作爲腦型瘧疾的最佳推薦方案之一。
此後，類似的中外合作青蒿素藥物的生産還有不少，例如與瑞士汽巴 - 嘉基公司合作開發複方蒿甲醚。但由于 1977 年和 1981 年青蒿素相關的論文均已發表，技術已經公開，無法申請專利保護。青蒿素及其衍生物的結構和制備方法被國外的藥廠驗證，迅速生産、推廣并應用。據 2015 年的相關報道，全球青蒿素藥物市場中，中國廠商占到的份額不到 10%，甚至低至 3% 或 1%。
截止 2019 年中，青蒿素相關專利各國申請數量，中國（藍色）的專利數量在最近 20 年逐漸增加，但仍以上遊工藝爲主
回到最初的問題，青蒿素的發明給我們帶來了什麽？爲什麽屠呦呦可以獲得諾貝爾獎？
答案其實也暗含在屠呦呦和青蒿素的故事裏了。瘧疾最猖獗的時候，每年造成超過 170 萬人死亡，但青蒿素療法的發現和推廣使這個數字減少了一半以上，挽救了數百萬人的生命。
正如米勒教授所說，屠呦呦在 "523 任務 " 中起到了關鍵作用：是她引入了青蒿作爲研究對象，也是她和其團隊首次提取出有效成分，并且她們也是首批參與臨床實驗的研究者之一，獲得諾貝爾獎實至名歸。
瘧疾導緻的死亡人數（上圖爲五歲以下兒童，下圖爲五歲以上兒童與成年人，不同顔色指代不同地區），死亡人數降低的拐點就是青蒿素及相關衍生物全面推廣的時期
當然，正如我們在故事的講述裏一直強調的，"523" 任務和青蒿素的發現是 " 大協作 " 的結果，它更像是一場大型接力賽，每一環都至關重要，屠呦呦恰是這些接力棒中最關鍵的一棒，最終幫助青蒿素走向了成功的彼岸；但我們也同樣需要欽佩和感激那些，在這場接力賽中同樣有卓越貢獻的個人和團體們。
1979 年國家發明獎二等獎獎狀，發明者的代表其實是六家單位，分别代表了發現青蒿素、青蒿素結構解析與青蒿素臨床實驗的六支主要團隊
受文字表達和篇幅限制，我們略去了很多故事的情節和細節，如果你想更加了解故事的來龍去脈，歡迎在各個主流中文博客平台以及蘋果 Podcast 中，找到我們的播客賬号——《生物漫遊指南》，收聽完整的音頻節目，可能比文字更加有趣和生動（原文鏈接可直達小宇宙平台内容）。
往期回顧：
>
