衰老是心血管疾病的首要危險因素，可導緻心髒結構異常和功能衰退，如室壁肥厚、舒張功能障礙、纖維性顫動等。這些年齡相關的心髒變化往往會增加多種心髒疾病的患病率，進而影響人類健康和壽命。随着全球人口老齡化形勢日益嚴峻，探索人類心髒衰老的核心機制，制定相應的預警、預防和治療策略變得尤爲重要。
心髒衰老是一個複雜的動态過程，受到多種因素的影響。迄今爲止，關于靈長類心髒衰老的跨維度研究仍鮮有報道，其關鍵分子機制亟待揭示。
近日，中國科學院動物研究所劉光慧課題組、曲靜課題組和中國科學院北京基因組研究所張維绮課題組合作在《自然 - 衰老》（Nature Aging）雜志在線發表論文，首次基于食蟹猴衰老心髒蛋白組研究，揭示了去乙酰化酶 SIRT2 蛋白延緩靈長類心肌衰老的新機制，并通過 SIRT2 基因療法逆轉了小鼠衰老心髒的功能。該論文也被遴選爲《自然 - 衰老》10 月刊的封面文章。
爲了探索心髒的衰老機制，研究團隊首先對比分析了年輕與自然衰老的老年非人靈長類動物（食蟹猴）模型，發現老年個體存在心髒肥大、肌節紊亂和炎症等衰老表型。
爲了确定這些表型差異背後的分子機制，研究人員通過對食蟹猴心髒中鑒定到的衰老差異蛋白與不同的蛋白編碼基因集（包括衰老相關的心血管疾病相關基因、Aging Atlas 衰老相關基因及表觀調控相關基因）進行聯合分析，發現去乙酰化酶 SIRT2 是唯一與不同心血管疾病以及表觀遺傳調控均相關的衰老下調蛋白。
Sirtuins 蛋白家族（從 SIRT1 到 SIRT7）是哺乳動物中的去乙酰化酶，能通過調控組蛋白和轉錄因子的翻譯後修飾，調節各種生物學事件（例如代謝和壽命），是一類著名的長壽蛋白家族。其中，SIRT2 在調節衰老、代謝和細胞活動中的作用也得到了越來越多的關注，但此前尚未有研究将其與靈長類心髒衰老聯系起來。
爲了研究 SIRT2 對心髒衰老的潛在影響，研究人員利用 CRISPR-Cas9 介導的基因編輯和人多能幹細胞定向誘導分化技術，首次獲得了 SIRT2 敲除的人心肌細胞，發現 SIRT2 缺失的人心肌細胞表現出加速衰老、異常肥大等一系列心髒衰老相關表型，且表現出與老年食蟹猴心髒類似的基因表達譜改變。
這些發現證實， SIRT2 蛋白的表達下調是驅動靈長類心肌細胞衰老的關鍵因素。那麽，SIRT2 是通過怎樣的通路影響心肌細胞衰老過程的？
基于多維度技術手段的深入研究，研究團隊發現SIRT2 蛋白通過與轉錄因子 STAT3 相互作用，促使後者 K685 去乙酰化，進而抑制細胞周期阻滞基因 CDKN2B 的轉錄。SIRT2 的缺乏引起人心肌細胞中 STAT3 的乙酰化水平升高，促進 CDKN2B 基因表達，導緻心肌細胞衰老和肥大。與之相對，過表達 SIRT2 或敲低 CDKN2B 均可延緩人心肌細胞衰老。由此，研究團隊證實了 SIRT2 可作爲調控人心肌衰老的關鍵靶标。
▲SIRT2 敲除的人心肌細胞表現出與老年猴心肌細胞類似的衰老表型（圖片來源：參考資料 [ 1 ] ）
研究人員猜測，基于 SIRT2 的基因療法或許可延緩心髒衰老。爲了測試這一點，研究人員向 24 月齡老年小鼠心肌内多點注射編碼 SIRT2 蛋白的慢病毒，并在 2 周後發現老年小鼠心髒的射血分數（EF）、短軸縮短率（FS）以及心肌肥大等指标均表現爲明顯的 " 年輕化 " 特征，提示SIRT2 可作爲體内幹預心肌衰老的分子開關。因此，今後或可通過發展 SIRT2 增強基因療法或 SIRT2 特異性激動劑，實現對心髒衰老及相關心血管疾病的預防和治療。
▲利用 SIRT2 編織年輕健康心髒（圖片來源：研究課題組；封面圖片）
綜上，該研究系統繪制了靈長類心髒衰老的多維基因表達圖譜，深入解析了 SIRT2-STAT3-CDKN2B 通路在靈長類心肌細胞衰老中的關鍵作用，揭示了可逆轉心髒衰老的 " 乙酰化開關 "。該研究爲明确人類心髒衰老的分子驅動力、建立心髒衰老及相關疾病的臨床診斷、早期預警及幹預策略提供了重要的線索和思路。
同期《自然 - 衰老》的評論文章指出，這項研究是理解非疾病心髒衰老機制的重要第一步，并提供了延緩心髒随年齡衰老的靶點。SIRT2 在其他對于人體健康衰老至關重要的組織中的潛在作用，以及 SIRT2 的變化能否在早期被檢測到，也有待未來的研究進一步闡明。
該研究由中國科學院動物研究所、中國科學院北京基因組研究所、北京幹細胞與再生醫學研究院、首都醫科大學宣武醫院等多家機構合作完成。中國科學院動物研究所葉燕霞助理研究員、中國科學院北京基因組研究所碩士生楊寬、湖南大學劉海松教授、北京大學第三醫院于洋研究員以及中國科學院動物研究所宋默識研究員爲并列第一作者。中國科學院動物研究所劉光慧研究員、中國科學院北京基因組研究所張維绮研究員及中國科學院動物研究所曲靜研究員爲文章的共同通訊作者。該研究獲得科技部、國家自然科學基金委、中國科學院和北京市等項目資助。
參考資料：
[ 1 ] Ye, Y., Yang, K., Liu, H. et al. SIRT2 counteracts primate cardiac aging via deacetylation of STAT3 that silences CDKN2B. Nat Aging ( 2023 ) . https://doi.org/10.1038/s43587-023-00486-y
[ 2 ] Cox, L., Olivier, M. SIRT2 counteracts primate cardiac aging. Nat Aging ( 2023 ) . https://doi.org/10.1038/s43587-023-00496-w
