文 | 黃繹達
編輯 | 鄭懷舟
近兩年來，被市場看空日久的一部分仿制藥企再次獲得投資者信任，其中以科倫藥業、京新藥業爲代表，它們的股價從去年至今均有不同程度的明顯上漲，與前些年主要受集采壓制下的股價表現有着天壤之别。
集采殺業績導緻的殺估值、殺邏輯已然是市場公論，随着集采的持續推進，業績基數下來後，集采對仿制藥企業績的影響逐漸弱化。而上述仿制藥企業股價的起勢，雖然也 price in 了集采弱化的利好，但這些企業幾乎都具備一個共同特點：都是正在推進仿制藥向創新藥的轉型。
科倫藥業股價走勢；資料來源：wind，36 氪
市場之所以會從去年開始對仿轉創有回應，主要還是因爲這些仿制藥企的創新藥管線逐步進入收獲期，或已經進入了收獲期，當這一基本面現實确立後，于疲軟的醫藥闆塊、甚至今年整個 A 股而言都是難得的 Alpha，今年一季度公募基金明顯加倉仿轉創就很能說明問題。
在這些仿轉創裏面，科倫藥業可以說是當中的佼佼者，相比于其他企業一兩個好預期的爆款藥物，科倫藥業在這些年中積累的創新藥管線，論質量與數量都已然不亞于國内一些頭部的創新藥企業，尤其研發取向則主要押注新一代的熱門技術。
今年 2 月，科倫藥業旗下的創新藥平台科倫博泰向港交所遞表，計劃分拆上市登陸港股；到 6 月初，科倫博泰已經通過了港交所聆訊，上市在即。
創新藥作爲一項極其燒錢的活計，科倫博泰在港上自然是大大的利好，拿到 IPO 融資可以更好的支撐其創新藥項目的研發推進。
那麽，科倫博泰的創新藥管線究竟有何過人之處？此次 IPO 對于科倫博泰以及母公司科倫藥業又都有哪些看點？
01 管線寬度領先，ADC 是亮點中的亮點
科倫博泰的管線中目前還沒有商業化的産品，22 年前三季度那 6 個多億的收入，主要來自于許可及合作協議收入和研發服務收入兩大方面。從财務上來看，科倫博泰的好預期目前還沒有兌現，所以現階段讨論财務意義不大，關注的重心還是應該放在研發管線上，這也是目前科倫博泰好預期的基礎。
根據科倫藥業 23Q1 披露的相關數據，科倫博泰的創新藥研發管線共有 33 個項目，其中小分子 9 項，大分子 24 項；進展方面，14 項已經已經進入臨床，5 項在臨床前，14 項尚處于藥物發現階段。适應症還是以腫瘤爲主，同時也包括了自免病、炎症、代謝等非腫瘤适應症。
就目前的管線數量與儲備，雖然尚與恒瑞、君實等國内一下的創新藥企尚有差距，但在創新藥 18A 裏面也是穩居二線的水平。同時，以 ADC 爲核心的研發取向可以說是目前科倫博泰的最大亮點。
科倫博泰研發管線主要項目；資料來源：公司公告，36 氪
何謂 ADC？即抗體偶聯藥物，相比于目前抗癌、自免病領域主流的抗體藥、小分子靶向藥，ADC 則是新一代的療法，至于新在哪裏，先看藥物結構，ADC 藥物的結構上主要有三大核心組分：
1. 靶向抗體：主要負責打靶并能夠介導内吞作用，即抗體與癌細胞表面受體結合并互作，通過互作後的内吞作用使 ADC 的效應分子運輸到癌細胞内部；
2. 有效載荷 Payload：效應分子，俗稱毒分子，利用其毒性起到殺傷癌細胞的作用；
3. 連接子：将有效載荷和抗體連接到一起的結構，可裂解連接子可以發揮旁觀者效應，對周圍癌細胞産生更大殺傷；
所以，從結構和藥理來看，ADC 可以看作一類升級了的化療，相比于無差别攻擊的傳統化療，ADC 因着結構上偶聯抗體的緣故，就好比是一個 " 制導炸彈 "，可以精準殺傷癌細胞的同時，還能降低對健康細胞的毒性。
而相比于現在主流的靶向治療技術，尤其是與抗體療法相比，ADC 則具備兩大優勢：
1. 更強的療效：有效載荷對癌細胞的毒性通常更強，可以更有效的殺傷癌細胞；
2. 更多的靶向選擇：因爲 ADC 靶向的核心目标是精準定位，并不要求更多的生物學效應，所以可供選擇的靶點相對更多；
因此，根據 ADC 的結構特點，不同靶點的抗體可以與有效載荷可以組合出種類更多的候選藥物，同時擴大了适應症和靶向範圍。再看抗體藥和小分子靶向藥，打靶後還要通過自身的三級 / 四級結構來啓動特定生物學效應以實現藥理，ADC 由于打靶和生物學效應釋放分别由抗體和有效載荷各自承擔的緣故，所以 ADC 的出現實則是打破了之前藥物結構設計上的瓶頸。
ADC 作爲新一代的藥物，憑借上述優勢疊加更好的競争格局，故而市場爲其給出了極高的預期。而關于科倫博泰 ADC 的發展水平，根據招股書數據，相關領域的研發經驗超過 10 年，中國首批也是全球爲數不多建立一體化 ADC 平台的企業，而且公司還是國内首家将由自己發現與開發的 ADC 候選藥物授權許可給到全球前 10 大 big pharma 的中國企業。
根據已披露的信息，目前科倫博泰布局 ADC 領域的核心亮點主要有二：其一是一體化的 ADC 研發平台，包括了研發、生産、質控和商業化，既是技術溢價的基礎，也是業績兌現的保障；其二則是給 big pharma 的授權，醫藥魔方的數據顯示，22 年科倫博泰和默沙東的三筆關于 ADC 的 BD 交易總金額超過了 118 億美元。
管線進度方面，經過超過 10 年的持續研發，目前已經逐步進入了收獲期。截至 2023Q1，進入臨床階段的品種有 14 個，ADC 核心品種針對不同适應症大都推進到了臨床階段，尤其是核心品種的重點适應症上，比如 SKB264 治療三陰乳腺癌已經推進到臨床 3 期，A166 治療乳腺癌已進入 pre-NDA 階段，業績兌現在即。
02 核心品種 SKB264 已展現出 BIC 潛質
既然說到科倫博泰的 ADC，那就不能不提 ta 的核心産品 SKB264，目前的好預期也都是寄予該藥物上。作爲 ADC，結構上包含了一個 TROP2 靶點的抗體，化療老藥貝洛替康的衍生物爲其有效載荷，可酶促裂解的連接子将上述二者相連接。
TROP2 靶點相對冷門，而科倫博泰之所以會選擇這個冷門靶點，是因爲 TROP2 同時具備癌細胞表面表達水平高、泛癌分布和可以介導強内吞作用這三大優點，同時這也是判斷 ADC 靶點優秀與否的關鍵前置指标。
那麽，具備上述優點所帶來的好處是：首先，TROP2 在癌細胞表發高度表達，和抗體與 TROP2 結合後會産生的強内吞作用，都是産生更優越療效的生物學基礎；其次，TROP2 的泛癌分布，有利于後續适應症的擴展，因此使之具備更強的商業化潛力。
也正是因着具備這三大優點，TROP2 是目前 ADC 中最爲擁擠的靶點之一，但是相比于抗體藥的熱門靶點，ADC 的競争格局卻要好得多。根據 22 年的統計數據，以 TROP2 爲靶點的在研 ADC 在全球範圍内也就 20 多款，國内則不到 10 款。再看當今最卷靶點沒有之一的 PD-1/L1，公開資料顯示，2020 年時全球範圍内相關的臨床試驗數超過了 4400 個。
有效載荷方面，SKB264 的效應分子是采用了貝洛替康的衍生品。貝洛替康屬于喜樹堿類藥物，是一類非常古早的化療藥品，名氣之所以遠遜于紫杉醇、鉑類等一線化療用藥，除了藥效不穩定，患者受益明顯不及一線外，還有較強的血液毒性，骨髓抑制的情況較爲普遍。
而貝洛替康的衍生品能夠成爲 ADC 的有效載荷，一方面歸功于 ADC 的結構特征，另一方面則是藥物開發過程中的經驗之談。早期 ADC 開發中，傾向于使用高毒性的效應分子，後來漸漸發現，不那麽 " 毒 " 的效應分子依然可以取得不錯的臨床效果，典型例證之一便是已獲批上市的戈沙妥珠單抗（IMMU132），科倫博泰的 SKB264 亦是如此。
适應症方面，基于 TROP2 靶點的泛癌屬性，SKB264 以三陰乳腺癌和肺癌爲主要突破口，特别是三陰乳腺癌，目前已經推進到了臨床 3 期，有望率先獲批上市。同時，還布局了胃癌、食道癌、卵巢癌、實體瘤等多個适應症。
SKB264 最有可能首先突破的三陰乳腺癌，是乳腺癌中最爲兇險、最難治療的一個亞型，不僅侵襲性強、進展極快，再加上複發早、轉移風險高，預後極差。正是由于缺乏具備臨床意義的生物标志物，連乳腺癌中常見的大靶點 HER2 都是陰性，故而主要治療手段依然是相對保守的化療，總之三陰乳腺癌在過去可以說沒什麽好藥。
近年來，免疫療法在三陰乳腺癌上有一定的突破，但是從 K 藥的幾個關鍵臨床來看，在主要終點總生存期方 OS 面都沒有明顯改善，安全性也存在一定問題，隻是在次要終點，包括疾病進展、疾病緩解等方面，讓患者有一定的獲益。随着技術的叠代，ADC 藥物在治療三陰乳腺方面帶來了新希望。
競争格局方面，TROP2 靶點的 ADC 治療三陰乳腺癌目前主要看三個産品，即科倫博泰的 SKB264，吉利德的戈沙妥珠單抗（IMMU-132），第一三共和 AZ 聯合研發的 DS-1062。三者之所以可以相互對标，主要在于結構相似度高，即靶點相同，有效載荷均爲喜樹堿類衍生物，均爲可裂解連接子，亦都具備旁觀者效應，對實體瘤有着更強的殺傷效果。
雖然這三個藥之間沒有做頭對頭的臨床試驗，從已披露的臨床數據來看，在所有抗癌藥都最爲關注的主要終點總生存期 OS 指标上，SKB264 相對領先競品，并大幅高于化療數據，這是 ADC 在三陰乳腺癌上脫穎而出的關鍵。次要終點方面，于患者短期受益的疾病緩解、控制數據也在一定程度上優于競品。同時，安全性數據上也具備一定優勢。
TROP2 靶點 TNBC 适應症 ADC 主要數據比較；資料來源：公司公告，FDA、NCBI、36 氪
值得關注的是，SKB264 與自家 A167（PD-L1）的聯用方案目前已經推進到臨床 2 期，雖然終點數據暫時沒有，但披露的階段性數據已然相當炸裂，客觀緩解率 ORR 高達 86%，疾病控制率 DCR 更是高達 100%。這一數據表明，該聯用方案在疾病緩解、病情控制方面能夠讓患者顯著獲益，初步顯示出讓癌症有可能成爲慢病的治療效果。
因此，基于臨床數據橫向對比與聯用方案的階段性數據，SKB264 強勁的臨床數據展現出了一定的 best-in-class 潛質。由于三陰乳腺癌競争格局相對良好，若 SKB264 成功獲批上市，目前主要的競争對手是戈沙妥珠單抗與 K 藥。
在藥效比較上，SKB264 具備一定的優勢，在國内以醫保爲主要支付方的支付環境下，能否納入醫保就成爲了競争中占據優勢地位的關鍵。雖然 K 藥與戈沙妥珠單抗都已經獲批上市，但二者作爲國際藥企的産品，出于維系全球價格體系的需要，二者并不尋求進入大醫保，K 藥在過往的醫保談判中已經證明了這一點，獲批不久的戈沙妥珠單抗預計也是如此。
反觀 SKB264，一旦獲批上市，相信科倫博泰會積極展開醫保談判，憑借療效優勢與價格優勢，抓住市場導入期，在醫保的加持下，有望實現快速滲透，這也是市場目前給予科倫藥業高估值的一大核心因素。
利空方面，K 藥治療三陰乳腺癌已經在國内獲批，所以其他國産 PD-1/L1 可能會分走一部分市場。但是，由于醫保報銷有嚴格的适應症限制，非醫保适應症還會以指導價銷售，故而來自 PD-1/L1 競争所帶來的負面影響預計相對有限。
03 投資策略
科倫博泰這次拆分上市，對其自身投資價值的判定，自然是主要還是看核心品種商業化潛力如何兌現，而這也将明顯影響到母公司科倫藥業的基本面。目前科倫藥業的股價已經 price in 了一部分科倫博泰創新藥的好預期。
說到科倫藥業，作爲仿制藥大廠，在經曆集采導緻的殺業績之前，就已經在創新藥領域有所布局，這一覺悟在衆多仿制藥裏面也是少有的，而且還前瞻性的選擇了相比抗體藥、小分子靶向藥更新一代的 ADC，并且積攢出一個相對龐大的研發管線。
但相比于近年來崛起的 biotech，科倫藥業的存量業務也是無可避免的曆史包袱。從恒瑞近年來的發展便能看出，即便創新藥業務開始兌現業績，存量的仿制藥業務依然會因政策原因而壓制業績彈性，估值也會因此而打一定的折扣。
不管怎麽說，這些都是後話，目前的管線所蘊含的商業價值、研發進度，都足以改變科倫藥業的預期，科倫博泰成功登陸港股後，在創新藥 18A 裏也是排名靠前的存在。從投資節奏來看，隻有當在研産品成功商業化，科倫藥業的收入結構因此而發生變化，才會引發真正估值重估。而在此之前，一旦有強勁的臨床數據釋出，預期與情緒都會得到強化，反之亦然。
再來回顧科倫博泰的研發管線，核心的 ADC 産品中，SKB264 除了在三陰乳腺癌乳腺癌展現出 BIC 潛質并獲得突破性療法認定外，在大癌種非小細胞肺癌領域也獲得了突破性療法認定。相比于内卷嚴重的肺癌用藥，競争格局更好的三陰乳腺癌有望成爲業績釋放的關鍵。
另一大重磅 ADC 産品以 HER2 爲靶點的 A166，治療 HER2 陽性乳腺癌已經獲批，目前正處于 pre-NDA 階段，上市在即。在新興靶點 Claudin 18.2 上，在研的 SKB315 針對泛癌實體瘤适應症，也已經推進到了臨床 1 期。
除 ADC 以外，科倫博泰的在研管線中也包括抗體藥和小分子靶向藥。研發取向上，既在 PD-L1、EGFR、PD-L1/CTLA4、JAK 雙抗等熱門靶點卷，也在 RET、LAG3、KOP 等新興靶點有所投入。
總的來看，科倫博泰最大的看點還是 ADC，這也是默沙東願意押注科倫博泰的核心原因。值得注意的是，經過授權轉讓，科倫博泰隻享有 SKB264 的國内權益，海外權益則歸屬默沙東所有，因此在收到研發裏程碑收入和授權的交易對價後，相關海外收入不會計入科倫博泰的損益表。
而相比于 license-out，科倫博泰與默沙東從項目到平台再到資本的深度合作更有看點。本文中也提到了 SKB264 聯用自家 PD-L1 的臨床項目，已披露的短期數據相當炸裂，海外 SKB264 聯用 K 藥的籃子試驗也在推進中。科倫博泰也表示将來 K 藥可以帶動 TROP2-ADC 的全球銷售，反過來聯用策略也能延長 K 藥的生命周期。
科倫博泰 ADC 的平台價值凸顯，預期可謂一片光明，然而線下整個醫藥闆塊卻相當疲軟，尤其是近期 " 三康 "（康諾亞、康方生物、康甯傑瑞）在前段時間直接帶崩了整個闆塊，可見投資者對國内創新藥的信心依然脆弱，除了目前 A/H 股的整體疲軟外，交易的熱點也不在創新藥上。
不得不說，當下整體偏弱的大盤與醫藥闆塊對科倫博泰的 IPO 會産生一定的負面影響。而且，創新藥的研發始終伴随着高風險，即便已有數據預示着 SKB264 有大概率在後續研發中取得好數據，但事事不絕對，重磅品倒在關鍵臨床的案例比比皆是，對于藥品研發的風險始終要有所認知。
即便如此，還是應當對國産創新藥抱有信心，随着研發生産中的合規越來越嚴格，目前數據的置信度已有大幅提升，科倫博泰核心産品的臨床數據已然在一定程度上表明了其價值，亦由此改變了母公司科倫藥業的預期。對于上市公司的核心看點，一則是後續臨床數據，二則是上市後醫保談判的情況，與默沙東的合作情況也是重大參考。
估值方面，即便科倫博泰拆分上市成功，科倫藥業仍爲控股股東，而通常對僅控股這部分核心資産的估值要打一定的折扣。但是，考慮到創新藥的燒錢特性，拿到 IPO 融資對維持研發管線意義重大，亦會影響到未來的業績釋放，對于彈性巨大的高科技業務，股權結構變化導緻的估值折扣似乎可以不那麽在意。
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