文｜胡香赟
編輯｜海若鏡
近年來，在技術創新、審批政策等多方利好條件的加持下，小分子創新藥領域的發展進入快車道。來自美國亞利桑大學的一份統計顯示，2022 年時全球銷售前 10 位的小分子藥物市場規模已接近千億美元。
硬币的另一面，由于大多數新藥篩選技術第一步繞不過純化蛋白這一關，也就是将篩選需要的蛋白質從複雜蛋白質組中過表達，純化分離出來，之後在人工創造的緩沖液中進行藥物 - 蛋白質相互作用分析。但受限于技術本身的問題，盡管過去的幾十年中，基于純化蛋白的藥物發現策略在小分子藥物研發中占據重要地位，也産生許多上市産品。創新藥物開發難度大，效率低的問題仍未被完全解決。截止到目前，仍有約 90% 的疾病相關靶點 " 無藥可及 "。
藥物研發領域的科學家們已嘗試各種新技術解決這一問題，提高新藥開發效率。在這一方面，南京科絡思生物選擇繞過 " 純化蛋白 " 這一步，利用前沿的化學蛋白質組學技術，直接在細胞内進行創新藥物先導化合物篩選和靶點發現。
2013 年，科絡思生物首席科學家、北京大學化學與分子工程學院的王初教授從美國歸國，在化學蛋白質組學領域開展原創科學研究，科絡思生物創始人陳南作爲他的第一個博士生，也先後在北京大學、美國洛克菲勒大學從事該領域研究，并于 2021 年創辦該企業。
科絡思生物實景
今年 3 月，科絡思生物剛剛完成由泰煜投資領投、水木創投和曉池資本跟投的數千萬元 Pre-A+ 輪，主要用于公司研發平台建設。此外，36 氪獲悉，公司目前現金流充裕、訂單正向增長，預計于今年四季度啓動下一輪融資。
" 繞過 " 純化，直接在細胞内篩選
據陳南介紹，當前，小分子藥物發現策略其實很多，如基于 DNA 編碼化合物庫的 DEL 技術、基于親和力質譜的 ASMS 技術、基于表面等離子共振篩選技術等，使用這些技術的前提都需要純化蛋白，然而，由于其技術本身的限制性，例如，蛋白純化方法開發難度大，目前僅約 4% 的人類蛋白質被成功純化，目前大部分未成藥靶點都很難獲得高活性的純化蛋白形式；體外純化蛋白失去了細胞微環境，蛋白或底物等相互作用網絡，導緻了純化蛋白的活性，構象等改變，體外藥物活性數據與細胞内或動物模型中藥效不吻合；純化蛋白數量有限，無法全面了解藥物與細胞内其它蛋白質的 " 脫靶 " 情況等。
有時候，由于拿不到全長的蛋白質，研發人員通常會做一些截斷體，它們的結構和人體細胞裏的真實結構存在一定差異，進而使得活性方面也有所不同，從而導緻了藥物篩選過程中得到的分子在細胞中未必與靶點蛋白結合。
" 針對某個靶點的藥物篩選項目立項之後，即需要投入大量金錢和人力進行蛋白質純化或特殊分子庫構建。然而，當純化的蛋白質活性不能滿足需求，或大量篩選後未得到苗頭化合物，則意味着該項目終止，前期的投入收益甚微。" 陳南表示。
相較之下，化學蛋白質組學技術能夠繞過純化蛋白，降低了篩選前期的成本投入，是因爲它隻需要一個能正常表達靶點蛋白質的細胞，之後進行活細胞内藥物篩選。其優勢在于細胞中蛋白質處在完整的微環境中，有翻譯後修飾，蛋白 - 蛋白相互作用，内源底物濃度等，一旦篩選得到了苗頭化合物，即可确定該分子能夠穿過細胞膜且在細胞内與靶點蛋白質直接結合。
更進一步，" 利用高分辨質譜能夠确定蛋白質序列和小分子與蛋白質結合位點，因此在篩選過程中，我們能夠針對具體靶點的結合口袋進行篩選，不僅能夠知道這個苗頭化合物是否與該結合口袋中的氨基酸殘基結合，同時能夠定量結合率，以便對得到的多個苗頭化合物進行排序，确定最優候選化合物 "，陳南解釋到。
另一方面，這也使得高通量地、針對多個靶點同時做藥物發現成爲可能。化學蛋白質組學技術的另一個優勢在于能夠同時針對多個靶點、潛在藥物結合口袋進行篩選。
" 高分辨質譜是蛋白質組學技術中的核心檢測儀器，單次數據采集能夠實現對上萬條肽段序列進行檢測分析。化學蛋白質組學技術也基于這一特點，在單個篩選樣品檢測時，能夠獲得某個分子與細胞内上千個靶點，上萬個潛在結合口袋之間的結合能力。比如某個公司聚焦腫瘤領域藥物開發，管線布局包括 10 個候選靶點，基于我們的技術平台，能夠一次性針對這個清單中所有靶點可能具有的多個潛在藥物結合口袋進行篩選，這樣就能極大的增加了篩選得到了信息，降低了單個篩選項目失敗的風險，10 個候選靶點中隻要有一個靶點篩出候選化合物，這個項目都是有所收獲的，其它靶點可以增加分子庫數量繼續進行即可。"
尤其對于一些無結構信息的蛋白質來說，化學蛋白質組學技術的适用性更強。陳南以公司最近的一個合作項目爲例介紹稱，基于當前的文獻數據，客戶關注的多個靶點均沒有任何結構相關信息，也意味着需要開發新的方法進行蛋白純化，純化後蛋白活性，結構等信息都需要進行表征，使用第一代基于純化蛋白的藥物篩選策略則前期投入很大，周期很長，風險也很高，而計算機輔助的藥物發現平台也難于沒有準确的結構模型。化學蛋白質組學技術平台 " 繞過純化 " 的特性，使得針對這些靶點的快速藥物篩選成爲可能，" 這也是科絡思生物受到市場認可的一個重要方面 "。
36 氪了解到，在美國，利用化學蛋白質組學進行小分子藥物開發已同步應用于學術界和工業界；在國内，由于相關技術人才缺乏，起步較晚，行業對化學蛋白質組學的研究集中于學術界，"在科絡思生物之前，還沒有企業嘗試将它用在實際的藥物開發領域"。
靶點篩選助力新結構發現，兩大業務協同發展
爲快速突破疾病不可成藥壁壘，科絡思生物現已基于化學蛋白質組學技術搭建了專注于創新藥物靶點發現的 TED-ChomiX（Target deconvolution platform powered by chemical proteomics），以及針對未成藥靶點進行創新藥物先導化合物發現的 DIA-ABPP（Data-independent acquisition-Activity-based protein profiling）兩大技術平台，由此構成公司的兩大業務線。
科絡思生物業務靶點發現示意圖
首先，在新靶點發現領域，該平台主要涉及合成類化學藥物，中藥單體，表型篩選活性藥物機制解析、上市老藥在新适應症中的新靶點鑒定、藥物在細胞或疾病相關組織中的 " 正靶 "、及 " 脫靶 " 蛋白分析等方向。尤其是小分子藥物的 " 脫靶 " 蛋白與其潛在的副作用存在密切關系，也是藥物開發從業者關注的重要點之一，" 以激酶小分子藥物開發爲例，許多分子靶向 ATP 結合口袋，爲了分析分子的靶點選擇性，通常會将盡可能多的激酶或催化區域截斷體純化出來，比較候選分子對不同激酶的活性，從而确定其是否對目标靶點具有特異性。然而，細胞中除了激酶含有 ATP 結合口袋外，還有多種蛋白質家族也包括，理論上也有很高可能與候選分子相互作用，從而導緻藥物分子由 " 脫靶 " 引起的副作用 "。
據陳南介紹，自 2021 年 7 月公司正式運營以來，該平台已與超 100 家高校、醫院、研究所，以及 10 餘家創新藥企達成合作，完成了多種項目類型，建立了長期的合作關系，并産生近千萬元合同營收。
在新結構發現這一業務領域，科絡思生物主要關注方向包括傳統小分子激活劑或抑制劑、核素偶聯藥物，以及蛋白降解藥物。通過近兩年的布局，公司靶點庫中現有超過 50 個重要靶點，并積累一批特色的共價小分子庫和化學探針，" 尤其是分子庫，我們通過和股東南京藥石科技股份有限公司深度合作，結合藥石科技在分子砌塊方面的數十年積累，構建了一批結構獨特，成藥性強的共價分子，未來将進一步提升我們在藥物發現領域的優勢 "。
今年上半年，科絡思生物在核素偶聯藥物和蛋白降解藥物兩個方向上均有新合作協議達成，預計在今年年底或明年年初，針對部分靶點，兩個方向都能産出相應的苗頭化合物。
" 我們希望兩部分業務能夠并行發展。針對某些藥物分子，新靶點篩選過程中發現的很多有價值的靶點，完全可以加入到我們作爲新結構篩選的靶點庫中，作爲潛在的有臨床價值的靶點，最終爲客戶産生活性更高，結構更加新穎的候選分子。換句話說，靶點發現其實在一定程度上給新結構發現提供了前期基礎。" 陳南介紹稱。
商業化方面，陳南表示，基于團隊目前在臨床前藥物開發方面的技術優勢，科絡思生物在三到五年内會走 CRO 模式，以提供技術服務、早期階段在研産品或項目轉讓爲主，市場将面向國内外創新藥研發領域。但随着公司在人才和能力方面的不斷完善，加之平台 " 能夠源源不斷産生針對難成藥靶點的新分子結構 "，科絡思生物也會與創新藥公司合作，共同将一些重點關注的管線推進臨床，" 從一個臨床前藥物開發平台轉化成全周期的新藥開發公司 "。
談及今年以來創新藥企縮減臨床前投入，陳南坦言 " 市場變化肯定會對相關企業有一定的影響 "。但整體而言，由于科絡思生物尚處在早期階段，化學蛋白質組學技術在創新藥研發領域的應用範圍正在逐漸擴大，因此整體業務量和合同金額仍處在增長趨勢。"市場低谷期，無論是投資領域還是企業主體，都在逐漸意識到創新的價值，更重視創新産品的開發，做出真正的差異化，這對我們這種創新型技術平台企業來說，也是個好消息。"
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