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反應性和選擇性是合成化學中需要重點關注的兩個方面。如何調控反應性和選擇性,實現精準合成,是合成化學家們一直探索的關鍵問題。由于吡啶及相關氮雜芳烴廣泛存在于醫藥、農藥和材料分子中,氮雜芳烴直接官能團化可高效實現重要分子的合成或後修飾,因此具有重要意義。該領域雖然已有大量報道,但是選擇性主要受氮雜芳烴本征的電子立體結構或催化劑控制,選擇性單一,要實現可調控的高區域選擇性仍然面臨巨大挑戰。
吡啶和相關的 N- 異芳烴通常存在于藥品、農用化學品和其他生物活性化合物中。位點選擇性 C-H 功能化将為制造這些藥物活性産物提供直接途徑。例如,煙酸的衍生物可以通過 C-H 羧化反應得到,但這仍然是一個難以捉摸的轉變。
2023 年 1 月 5 日,美國康奈爾大學林松課題組與四川大學餘達剛課題組合作在Nature雜志在線發表題為 "Electrochemical reactor dictates site selectivity in N-heteroarene carboxylations" 的研究論文,該研究描述了使用二氧化碳直接羧化吡啶的電化學策略的發展。電解設置的選擇導緻了不同位點的選擇性:分裂的電化學細胞導緻 C5 - 羧化,而未分裂的電化學細胞促進 C4 - 羧化。未分裂細胞反應是通過成對電解機制進行的,其中陰極和陽極事件在改變位點選擇性方面都起着關鍵作用。
總之,該研究利用 CO2 作為理想的羧基源,通過改變電解池實現了氮雜芳烴直接高效且區域選擇性可調控的羧基化反應,具有良好的底物适應性和官能團的兼容性,為重要含氮雜環羧酸類化合物的制備提供了新方法,也為 CO2 資源化利用、碳氫鍵官能團化以及反應選擇性調控提供了新思路。
N- 異芳烴是藥品、農用化學品和其他生物活性分子中最常見的結構單位之一。N- 異芳烴的直接功能化為藥物的合成和修飾提供了一種有效的方法,因此引起了學術界和制藥工業的廣泛興趣。在 N- 異質芳烴的 C-H 功能化中,一個主要但具有挑戰性的目标是實現對區域選擇性的精确控制。在這方面,現有的方法往往局限于由襯底的電子和空間性質決定的固有區域化學結果 N。催化方面的重大進展導緻了一些方法可以通過共價基團或非共價指導基團的影響來獲得改進的區域選擇性或新的區域化學結果。盡管有這些重大貢獻,但實現可調和高區域選擇性仍然是一個關鍵挑戰。
吡啶是美國 FDA 批準的藥物中第二常見的雜環化合物。吡啶和相關 N- 異芳烴 ( 如吡唑、喹啉、嘧啶 ) 與 CO2 的區域選擇性 C-H 羧化是一種有吸引力的轉化,因為它提供了含有許多藥物相關制劑核心結構的化合物。此外,從經濟和可持續發展的角度來看,将二氧化碳升級為增值有機産品是一種有吸引力的合成方法。與可用于芳基化、烷基化和硼基化的轉化目錄 ( 形成鮮明對比的是,吡啶衍生物羧基化的合成方法仍然很少。在這方面僅有的先例包括 Zare 在鎳催化未取代吡啶羧化方面的工作,Fuchs 在低産率和選擇性的喹啉電化學羧化方面的報告,以及 Li 通過定向基團策略開發的铑催化吡啶羧化。因此,直接将二氧化碳與吡啶結合,具有精确和可調諧的位點選擇性的方法是非常可取的,将促進生物活性分子的發現和合成。
在此背景下,該研究報告了吡啶和相關的 N- 異芳烴的區域選擇性 C-H 羧化的電化學活化方法。通過改變電解電池的類型,從分裂到未分裂,能夠通過配對電解啟用 Curtin-Hammett 控制,完全逆轉位點選擇性。
進一步通過大量條件優化、機理實驗和理論計算,成功實現了區域選擇性可調控的氮雜芳烴羧基化反應,并解釋了選擇性調控的可能原因:在分隔槽電解體系中,氮雜芳烴在陰極的強還原條件下發生單電子還原,産生氮雜芳烴自由基負離子中間體,在電子雲密度更高的 C5 位對 CO2 親核進攻,進一步在陰極發生第二次單電子還原,形成羧基化的碳負離子中間體,進而被體系中的少量氧氣氧化,得到 C5 位羧基化産物。
經理論計算,氮雜芳烴自由基負離子中間體無論是在 C5 位還是 C4 位進攻 CO2 都是可逆且熱力學不利的,因此後續步驟的熱力學驅動就對選擇性顯得尤為重要。由于在非分隔槽電解體系中,陽極氧化會産生氫受體,促進 C4 位羧基化中間體(C4 位碳氫鍵鍵能更低)的氫原子轉移(HAT)或質子偶合電子轉移(PCET)過程,從而選擇性得到 C4 位羧基化産物。此外,該反應具有反應條件溫和、底物适用性廣和官能團兼容性好等優點,對一系列取代吡啶、喹啉和其他相關氮雜芳烴有很好的兼容性,以中等至優良的收率得到重要氮雜芳基羧酸。
研究機制
綜上所述,這些結果表明 C4- 羧基化過程中 C-H 鍵的裂解是決定速率的,這與 Curtin-Hammett 原理所提出的選擇性控制機制相一緻。方法 A 觀察到的小正常 KIE 表明,産生 Int1 的初始電子轉移步驟可能參與了速率決定過程。因此,該方法提出了一個獨特的系統,其中電化學反應的區域選擇性可以由細胞結構 ( 分裂與未分裂細胞 ) 控制,從而産生發散的 C-H 羧化産物。
原文鍊接:
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05667-0