圖片來源 @視覺中國
文 | 氨基觀察
爲了緩解增長焦慮，海外大藥廠們開啓 " 氪金 " 模式，重磅收購應接不暇。巨頭們的動作，某種程度上也值得行業關注。畢竟，這可是大藥廠們經過深思熟慮之後，挖掘的新藍海。
前後不到 20 天，艾伯維和百時美施貴寶就踏入了同一條河流。
12 月 7 日，艾伯維宣布以 87 億美元收購 Cerevel。Cerevel 管線較多，但核心管線是毒蕈堿受體 M4 的選擇性正變構調節劑 emraclidine，該藥物開發的适應症是治療精神分裂症，已經進入 2 期臨床。
12 月 22 日，百時美施貴寶更加豪氣，宣布以 140 億美元收購 Karuna 公司。Karuna 的核心管線，也是一款作用于毒蕈堿受體的藥物。
那麽，一個月時間，230 億美元入局，艾伯維、百時美施貴寶到底在賭什麽？
值得押注的精神分裂症市場
從臨床需求角度來說，精神分裂症市場是一個值得大藥企押注的市場。
所謂精神分裂症是一種嚴重、複雜和使人衰弱的心理健康障礙，其特征是一系列症狀，包括妄想、幻覺、言語或行爲紊亂、言語遲緩和情感遲鈍。
這一患者群體規模極大。一項針對全球 129 項數據的分析顯示，2016 年全球精神分裂症發病率約爲 0.28%。這意味着，全球超 2000 萬人深受該疾病之困。根據我國衛健委和科學部發起的一項研究，國内發病率似乎更高，達到 0.6%。以 14 億人口計算，國内患者人數大約在 840 萬左右。
對于患者本身來說，這一疾病對于他們來說是長期、持續性折磨，不僅危害身心健康，還包括生命安全；而對于家庭和社會來說，這一疾病同樣會帶來沉重負擔。
因爲家庭需要付諸陪護等措施，據統計，隻有 10% 到 20% 的精神分裂症患者能夠獲得一份穩定工作，大部分患者并不能自給自足。總體來說，精神分裂症患者有着極爲急切的治療需求。
然而，現有治療藥物均存在依從性不高、覆蓋面不足等缺點。
依從性不高，是因爲現有治療藥物涉及嚴重的神經和代謝副作用，導緻患者依從性不高，治療難以持續。
目前，精神分裂症主要使用抗精神病藥物治療，包括第一代（典型）抗精神病藥物，如氟哌啶醇和氯丙嗪，以及第二代（非典型）抗精神病藥物，如利培酮、奧氮平和氯氮平。
從比例來看，大約 10% 的患者将第一代藥物作爲一線治療，而 90% 的患者将第二代藥物作爲一線治療。但這兩類藥物均存在較大的副作用，包括男性乳房增大、體重增加、錐體外系症狀、代謝紊亂和心腦血管疾病等。
這導緻停藥率較高。有數據顯示，現有藥物治療的患者，18 個月内依從率約 60%，停藥率 74%。而停藥的患者複發率很高，一年時複發率爲 77%，兩年時複發率爲 90%。
覆蓋面不足，則主要由以下兩點原因造成。
其一，部分患者對藥物治療缺乏反應，也被稱之爲 " 難治性精神分裂症 "，這一患者群體比例達 30%。遺憾的是，我們至今仍然不清楚，治療有效和治療無效患者之間的差異是什麽。
其二，針對陰性症狀缺乏有效治療手段。根據有無症狀，精神分裂症分爲陽性、陰性群體，因爲陰性症狀并不明顯，臨床開發難度更大，目前尚無針對陰性患者有效的藥物上市。
大規模的患者群體、有待新療法面世的臨床需求，精神分裂症自然成了大藥企的掘金之地。
被寄予厚望的毒蕈堿受體
患者對更有效和更安全療法的需求，爲精神分裂症藥物提供了相當大的市場機會。這也讓毒蕈堿受體，走上台前。
關于精神分裂症病因的主要理論之一是，乙酰膽堿和多巴胺的失衡。而毒蕈堿受體的激活可防止乙酰膽堿的釋放，因此有可能帶來比其他治療藥物 " 增效低毒 " 的特點。
實際上，早在 1990 年，刺激中樞神經系統中的毒蕈堿受體的潛在療法就研究火熱。
彼時，多項研究已經證明，刺激毒蕈堿受體，特别是 M1 和 M4 受體，能夠減輕精神病症狀和認知障礙。
但不幸的是，毒蕈堿受體激動劑也難以避免高毒性的問題。先驅 xanomeline 雖然效果不錯，但是停藥率超過 50%，最終不了了之。
不過，醫學界對于毒蕈堿受體的研發從未停止，由此也有部分藥企基于自己獨特的見解，率先脫穎而出。
Karuna 便是最成功的選手。Karuna 認爲，毒蕈堿受體激動劑誘發高毒性的問題遭遇，不僅會刺激中樞神經中的毒蕈堿受體，也會刺激外周組織中的毒蕈堿受體。
因此，Karuna 研發的 KarXT，通過采用毒蕈堿受體激動劑和拮抗劑複方劑的方式，解決了藥物刺激外周毒蕈堿受體的 bug：
KarXT 應用強效激動劑酒石酸的同時，輔以無透過血腦屏障能力的拮抗劑曲司氯铵，使得複方制劑在刺激中樞神經系統中的毒蕈堿受體的同時，抑制外周組織中的毒蕈堿受體被過度激活，最大程度避免外周毒性。
事後來看，Karuna 的押注成功了。當前，KarXT 在陽性患者群體中展現了突出的療效，并且安全性也是可控，這支撐力 Karuna 百億美金市值的關鍵。
雖然與 Karuna 思路不同，但 Cerevel 也有上岸的潛力。Cerevel 認爲，傳統的毒蕈堿受體激動劑之所以毒副作用較高，是因爲激活力太多的受體亞型導緻，因此其設計的 emraclidine，隻針對毒蕈堿受體 M4 亞型。
根據公司開展的 1b 期試驗 B 分實驗，52 名精神分裂症患者總體耐受性良好，沒有與治療相關的嚴重不良事件或與治療相關的受試者停藥。也正因此，Cerevel 也收獲了艾伯維的青睐。
有待持續推進的賭局
雖然艾伯維和百時美施貴寶斥巨資入局，但并不意味着這場大戰已經結束。
從位次來看，在精神分裂症領域，KarXT 大概率會率先成爲 " 變革者 "。
畢竟，現有治療藥物大都是上世紀 90 年代批準的古老品種，精神分裂症治療領域已經太久沒有 " 新人 " 出現了。而 KarXT 即将打破這一僵局。
當前，KarXT 用于治療成人精神分裂症的新藥申請已被美國 FDA 受理，PDUFA 目标日期爲 2024 年 9 月 26 日。如果獲得批準，KarXT 将成爲數十年來用于治療精神分裂症的首個新機制藥物。
對于全球藥企來說，這場以滿足臨床需求出發點的探索仍會繼續。
一方面，如何對陰性、乃至難治性精神分裂症患者帶來更好的治療選擇仍未有明确答案；另一方面，持續提高藥物的依從性仍是需要攻堅的方向。
當前，KarXT 在針對陰性患者開展臨床探索之外，還開展了針對難治性精神分裂症以及輔助治療精神分裂症的臨床研究。
若最終臨床成功，意味着 KarXT 将成爲首款全面覆蓋精神分裂症的治療藥物；而輔助治療的性質，也決定了其與現有藥物除了競争關系，還有合作關系，能夠進一步增加覆蓋人群。
不管 Karuna、Cerevel 最終上限如何，這兩家公司目前帶來的故事已經足夠勵志。比如，Karuna 上市之初市值不到 7 億美金。但随着 KarXT 臨床的逐步推進，在精神分裂症領域的積極數據讀出，Karuna 市值水漲船高，最終以超百億價格被百時美施貴寶收購。
這也進一步提醒藥企，要想獲得市場認可，關鍵還是實實在在鑽研需求，用臨床數據去打動市場，而不是虛無缥缈的故事。
