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文 | 氨基觀察
第四款 CAR-T 療法納基奧侖賽上市後，市場興緻乏乏，但有一個信号不得不關注。
據哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授對媒體透露，合源生物的納基奧侖賽定價 99.9 萬元。這是目前國内價格最低的 CAR-T 療法，打破了 CAR-T 療法百萬的定價門檻。
在正常商業環境中，當市場上已經有四款産品，價格戰在所難免。适應症不同但靶點相同，納基奧侖賽定價直接比其他 CAR-T 療法低了二三十萬正常。
但某種程度上，這是國産 CAR-T 療法的無奈之舉。
無法擺脫 " 天價 " 标簽，進不了醫保，想靠患者自付打開市場，無異于天方夜譚。在這方面，上市兩年的 CAR-T 元老阿基侖賽和瑞基奧侖賽最有感觸。
2023 醫保 " 國談 " 結束了，阿基侖賽和瑞基奧侖賽依舊沒能坐上談判桌。
實際上，近兩年，這兩款 CAR-T 療法均曾進入過當年醫保目錄調整初審名單，但最終并未進入醫保。今年也沒有例外。
對于整個行業而言，不管療法有多新穎，又或是技術有多先進，最終目的隻有一個，就是讓患者獲益，而這取決于療效和可及性。
已上市的 CAR-T 療法都在講可及性，尋找更多支付方的支持。但現實是，現階段依靠降價進醫保、擴大可及性，可能性極小。
盡管監管鼓勵創新，但國家醫保在維持資金正常運轉的同時需兼顧公平性，确保醫保支付的可持續性。從過往經驗看，高價藥很難獲得醫保的支持。動辄百萬的 CAR-T 療法，距離坐上談判桌還有較大的距離。
醫保談判藥品基金測算專家曾表示，國家醫保目錄内所有藥品年治療費用均未超過 30 萬元；上一個進入醫保的天價藥諾西那生鈉，從 70 萬元被靈魂談至 3.3 萬元。這樣的地闆價，又有幾個天價藥肯接受呢？
天價藥，在國内到底該如何生存呢？這仍是需要各方去持續思考、解決的一個問題。
01 連續缺席的醫保談判
今年已經是 CAR-T 療法奮戰醫保的第三年。
2021 年，複星凱特的阿基侖賽剛獲批不久，就積極參與醫保申報并成功進入初審目錄。國談期間，"120 萬一針抗癌神藥首次進入醫保談判 " 還一度上了熱搜。
但由于價格太高，阿基侖賽雖通過了形式審查，最終仍未能進入醫保。藥明巨諾的瑞基奧侖賽則因爲獲批較晚無緣該次談判。
到了 2022 年，阿基侖賽因爲沒有進行申報，甚至沒有出現在通過形式審查的申報藥品名單中；藥明巨諾雖然主動申報并通過形式審查，卻依然沒有談判成功。
今年，這兩款 CAR-T 療法都進行了申報，且通過了形式審查，但最終還是未能進入今年的醫保談判名單。
馴鹿生物踩線獲批的伊基奧侖賽并未出現在初審名單中，而就在國談前不久，合源生物的 CD19 CAR-T 納基奧侖賽注射液獲批上市，用于治療成人複發或難治性 B 細胞急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）。
至此，國内已有四款 CAR-T 療法獲批上市。明年，或許将看到它們一同奮戰醫保的場景。
但天價，始終是 CAR-T 療法無緣醫保談判的核心問題。
從過往經驗看，高價藥很難獲得醫保的支持。因爲國家醫保定位的是保障基本，堅持盡力而爲、量力而行，所以隻有天價藥降價到醫保可接受範圍之内，才有可能被納入。醫保談判藥品基金測算專家曾表示，國家醫保目錄内所有藥品年治療費用均未超過 30 萬元
而因爲受限于制造工藝特殊性等因素，CAR-T 療法定價較高，國内此前上市的三款療法均超過 100 萬元。
目前，定價最低的是剛剛上市的納基奧侖賽，價格爲 99.9 萬元，打破了 CAR-T 療法百萬的定價門檻。但這也僅僅隻是藥物的價格，加上治療成本，患者的負擔仍會進一步上升。
天價與腫瘤神藥的 " 光環 "，使得 CAR-T 療法在醫保準入方面年年受到極大關注。但對于現有 CAR-T 療法來說，因技術特點價格昂貴，從百萬降到 30 萬，難度較大。
價格過高，難以進入醫保，商業保險的覆蓋力度也有限，這導緻了在國内上市的 CAR-T 療法，面臨銷售業績難以令人滿意的局面。
今年上半年，先驅藥明巨諾的銷售收入依然隻有 8774 萬元，虧損額接近 4 億元。
某種程度上，CAR-T 療法在中國的成功，長時間停留在藥物通過審批那一刻。
02 主動降價之難
所有人都要回答這樣一個問題，高昂的成本，有限的支付市場，CAR-T 療法的商業化下半場怎麽走？
事實上，不隻是 CAR-T 療法，天價藥幾乎都面臨着這樣的支付困境。
比如進口原研藥。過去幾年，漂洋過海而來的重磅原研藥不少，但真正能夠在國内大放異彩的卻不多，老 " 藥王 " 修美樂也一度叫好不叫座。近年來，可以排得上号的可能也僅有 PD-1。
大部分創新藥 " 折戟 " 中國市場的原因也不複雜，定價過高帶來的商業化災難。
回到國内藥企來說，天價藥給藥企帶來一個兩難困境：要麽降價，要麽出海。
很多創新藥會在醫保談判前主動降價，以求在新一輪的醫保談判中獲得先機。然而，從 CAR-T 療法連續三年奮戰醫保無果，也不難得出結論，主動降價很難。
目前市場上有 4 款療法，雖然已有價格戰的苗頭顯現，但從 129 萬降至 100 萬，并不足以進入醫保。
參考曾經的天價藥諾西那生鈉，從 70 萬元主動降至 55 萬元後，最後醫保談判 3.3 萬元成交。這樣的降幅，顯然不是 CAR-T 企業能接受的。因爲除了前期付出的研發成本、銷售費用，CAR-T 的高成本還有很大一塊原因在于後續運營。
不同于傳統藥物商業化運營，CAR-T 生産包括制備、質檢、制劑和冷鏈運輸等多部分，藥企需要負責從臨床單采、生産、到定點醫院端回輸的管理。這些生産和應用的痛點都需要花心思、精力和金錢去解決，也都會折算在藥企的成本中。
對于其他天價藥，尤其是很多孤兒藥患者群體規模偏小，注定隻能在定價方面做文章。
全球範圍内，罕見病藥物的定價都要遠高于普通藥物。Evaluate Pharma 在《2019 年孤兒藥報告》中指出，2018 年銷售額排名前 100 名的孤兒藥中，每位患者每年的平均成本爲 15.09 萬美元，而非孤兒藥物的平均成本爲 3.37 萬美元，接近 4 倍的差距。
當然，藥物研發需要投入不菲的研發成本，藥物定價需要出于商業考慮，我們不能用道義去簡單評判。畢竟，任何一家藥企都需要盈利。也隻有這樣，才會誕生更多患者亟需的治療藥物。
這種背景下，如果産品能夠成功出海，情況就不一樣了。
03 先出海，再征戰國内
目前看，傳奇生物的 CAR-T 出海，已經爲商業化難題找到了一個最優解。
2022 年 2 月 28 日，傳奇生物的 CAR-T 療法西達基奧侖賽，正式獲得 FDA 批準，用于治療複發 / 難治性多發性骨髓瘤患者。
在海外市場，因爲商業保險的充分參與，擁有 CAR-T 的藥企對其商業化有底氣。西達基奧侖賽在美國的定價爲 46.5 萬美元，是目前全球最貴的 CAR-T 産品。此前，強生的一位發言人曾表示，預計大多數保險公司和醫療保險将會爲西達基奧侖賽買單。事實證明，的确如此。
由于突出的療效，西達基奧侖賽客觀緩解率爲 98%，嚴格完全緩解率爲 80%，上市後，其海外收入持續亮眼增長。
根據強生最新公布的三季報，其與傳奇生物合作的 BCMA CAR-T 療法 Carvykti 三季度銷售額 1.52 億美元。這已經超過去年全年的銷售額。
去年，傳奇生物營收 1.17 億美元，淨虧損 4.46 億美元。其中，Carvykti 2022 年總銷額 1.334 億美元，按照與強生的合作協議，傳奇生物獲得 6668 萬美元。
先出海，再征戰國内市場，換句話說，先賺足夠多的美金，在探索國内商業化，藥企的商業化壓力會小很多。
這與 70 萬天價藥諾西那生鈉願意以 3.3 萬入醫保的底層邏輯并無二緻。渤健之所以願意諾西那生鈉以 " 地闆價 " 被納入醫保，是建立在其在海外銷售額三年創收 60 億美金的基礎上。還有一點，其在海外遭遇競争對手的挑戰。
但對于國内藥企來說，這條路要求更高。
率先出海，或是立項之初就定位全球，意味着要投入巨大資金、資源推動全球多中心臨床，以此說服 FDA；甚至一些藥物，還要做頭對頭臨床。一旦失敗，對于絕大部分 biotech 來說，這可能将是滅頂之災。
當然，如果臨床數據足夠優異，也可以像傳奇生物一樣尋求強援。與強生的合作，讓傳奇生物在海外臨床、産業化、銷售等方面沒了後顧之憂。目前強生已将西達基奧侖賽推廣至美國、歐盟、日本上市。
曆經 6 年，西達基奧侖賽于 2022 年在海外實現商業化，且銷售額在未來幾年大概率會實現逐年攀升，雙方圍繞西達基奧侖賽的全球臨床開發項目也在有條不紊的進行中，向血液腫瘤領域前線推進。
與此同時，今年 1 月，CDE 将西達基奧侖賽上市許可申請納入優先審評審批程序。
不難想象，在國内天價藥生存問題解決之前，西達基奧侖賽依舊是以賺美元爲主。這無疑是一條讓很多 CAR-T 同行羨慕，但又困難重重的道路。
04 大浪淘沙時刻
降價難、出海也難，回到一切的根源，以 CAR-T 療法爲代表的天價藥，在國内到底該如何生存？
支付難題方面，除了寄希望于國家醫保，惠民保、商業保險等是目前解決 CAR-T 療法高額治療費用的重要方式。
幾乎所有 CAR-T 療法都在講可及性，尋找更多支付方的支持。
複星醫藥在半年報中介紹，阿基侖賽累計惠及超過 500 位淋巴瘤患者，被納入超過 90 款省市惠民保和超過 60 項商業保險。
藥明巨諾則在半年報中提到，截至 2023 年 6 月 30 日，瑞基奧侖賽已已被列入 62 個商業保險産品及 91 個地方政府的補充醫療保險計劃。85 名已回輸公司産品的患者中有 42 名患者獲得保險補償，賠付比例爲 38% 至 100%。
剛剛獲批上市的第四款 CAR-T 療法納基奧侖賽已經開出首張處方，合源生物 CEO 呂璐璐表示：" 我們獲批的第二天就進了河北省的惠民保。我們天津的首張處方已經出來，這個患者已經納入了商保 80% 的支付報銷。"
但這還遠遠不夠。
目前來看，産業技術的更新是最有可能的破局點。定制化生産、昂貴的上遊原材料和生産設備、複雜的供應鏈體系等綜合因素是 CAR-T 療法價格居高不下的核心原因，自然也是改進的方向。
原材料國産化替代程度提升，生産工藝優化等等，任何一個環節的改善，都有可能帶來 CAR-T 療法成本的大幅下降。假如 CAR-T 産品的價格在現有價格基礎上大幅下降，再結合惠民保商業保的多種保障，CAR-T 成爲大部分患者可及的療法并非遙不可及。
目前，包括藥明巨諾、恒潤達生、科濟藥業等藥企在病毒載體等方面嘗試攻堅，希望能夠帶來更低的生産成本，惠及更多患者。
與此同時，也有部分藥企在技術層面嘗試突圍，在探索異體 CAR-T、CAR-NK 等通用型細胞治療産品方式，以降低最終的生産成本。
随着更多國内藥企的持續探索，CAR-T 療法在國内的可及性必然會持續提升。大浪淘沙時刻，率先突圍的藥企，也必然會收獲相應的回報。
CAR-T 之外，關于所有天價藥的生存難題，既需要藥企探索降低成本、降價之路，也需要政府加強引導、社會各界共同探索支付創新機制。
比如，在罕見病領域，采取 "1+N" 的罕見病用藥保障機制已成業内共識，即以政府基本醫保爲主要手段，地方保險、商業保險、慈善公益基金等社會多方形式參與。
根據醫保局今年 8 月份發布的數據，通過醫保目錄準入談判，已累計将 26 種罕見病用藥納入醫保藥品目錄，平均降價超 50%。未被納入醫保的罕見病藥物，支付主要靠地方政府的諸多模式。
目前，全國各地形成了多層次醫保體系，包括醫療救助、大病談判、商業健康保險、惠民保等多個模式。當然，地方政府财力有限，支持力度也會受限。
不過，辦法總比困難多。
事實上，天價藥一直是衛生經濟學專家們的一大研究課題，因爲它太具代表性了。對于這類藥物，如果醫保能夠在基金承受能力、藥企回報和患者可及性三者之間找到平衡，那很多常規創新藥的支付問題也将迎刃而解。
解決天價藥問題的過程注定艱難，但我們也應當滿懷希望，金錢不應該成爲比疾病更難逾越的鴻溝。
