文｜胡香赟
編輯｜海若鏡
最近，李黎爲服務的 TOP10 跨國藥企發出了一份藥物管線授權（BD）需求：尋找處在二、三期臨床或已上市的 GLP-1 靶點等治療肥胖 / 超重适應症的産品。令他驚訝的是，短短兩天内，聯系他的 " 不錯的企業 " 有 7、8 家之多，甚至還包括上市公司。
" 如果不是資本寒冬，我認爲不太可能有這麽多優秀、知名的企業願意做這件事。" 李黎判斷。
生物醫藥領域資本市場寒冬的大背景下，将管線授權給跨國公司（MNC）、快速變現，成爲 2023 年以來最爲中國醫藥企業津津樂道的出海方式之一。疊加國内政策變化帶來的市場 " 縮水 "，海外市場的想象空間和生存可能性顯然更爲誘人。
過去一年，中國創新藥集中迎來出海爆發：審評審批上，君實生物、和黃醫藥的兩款自研新藥先後在美國上市，打破了 2022 年來一直彌漫的 " 中國新藥出海受阻 " 消極氛圍；對外合作上，跨境對外授權（license out）披露金額超過 400 億美元，抗體偶聯藥物（ADC）創下單筆交易近百億美元的成績；市場銷售層面，首個國産 " 十億美元分子 " 出現，2023 年百濟神州 BTK 抑制劑澤布替尼的全球收入達到 13 億美元。
這些現象背後的最明顯信号是，現階段的藥品出海，比的是創新，拼的是專利。
不再是妄圖用同質化的 "Me Too" 産品敲開全球最大藥物市場的大門，不再是靠小适應症擠進美國食品藥品監督管理局（FDA）的審評通道，也不再是用低價策略占領市場。如果說，2021 年之前幾乎 " 看不到什麽像樣的出海案例 "，當前的出海，則是中國醫藥行業經曆過去 10 餘年投入後，" 創新集聚效應 " 開始進入收獲期的體現。
于是，當中國創新藥企業開始用質量向世界證明産品的獨特性和差異化，厘清變化發生始末和當前需求，就能更好尋找新的機會。因此，本文将試圖回答：
1、相較傳統交易，新的出海會以怎樣的形式持續？
2、這一過程中，MNC 想看的和 Biotech 需要的出海能力是什麽？
3、内卷還是機遇，怎樣看待熱門靶點 / 适應症中的新機會？
4、誰在享受出海收益：藥企核心資産 BD 後對 IPO 或機構退出的影響。
賣産品轉向賣專利，出海有了 " 雙選 " 權力
在一部分行業人士看來，相較過去靠自己 " 苦哈哈 " 地推海外多中心臨床，直接把有價值的管線拿到美國當地去由本土企業做孵化，做出臨床價值再找 MNC 合作或融資、上市，已經成爲一個更通順的路徑。
變化是從新冠疫情前悄悄發生的。" 企業真正開始重視 BD，是從 2018 年國家藥品集采開始的。" 醫藥跨境投行 BFC Group 創始人 / 董事總經理陳大東（David Chen）解釋。
在此之前，原料藥、仿制藥低價走量的海外出口更爲人熟悉。集采、國家醫保談判政策陸續在 2018 年啓動後，行業開始重新思考創新藥的 " 中國定價 " 問題。隻是受疫情、研發進展等因素影響，當時尚未明顯體現出來。直到 2022 年募資寒潮出現，" 很多企業真的開始着手做這件事 "。
常規 BD 談成一般要 1-2 年，加上 " 很多 MNC 要趕在年底前把預算花完 "，一部分創新藥企業也需要趕在 1 月的摩根大通醫療健康年會（JPM）上展出更多的成果，去尋求新的授權或合作空間，2023 年年底呈現出的 BD 熱由此而來。
這一過程中，藥品出海從貿易端走向研發側，本質上是中國制藥行業基調在發生變化：當出海的概念不再停留在 " 去美國建一座工廠 "，或者拿下某個領域的市場，賣的其實就不再是産品，而是 " 知識産權 "。
這在一定程度上給了中國創新藥企更多的選擇空間。
形式上，一方面，更多的 " 新内容 "，比如投資、合資、期權以及優先談判權等輔助條款逐漸被納入到了交易合作中，授權合作的模式更加多元化。
數據來源：醫藥魔方
另一方面，選擇合作夥伴的話語權變得更大。自研結直腸癌新藥呋喹替尼在美國上市後，和黃醫藥方面也和 36 氪解釋了當前中國企業出海的選擇問題：多數情況下首選 MNC，因爲 " 無論從支付能力、基礎設施，比如注冊、商業化團隊經驗；還是長期生命周期管理，比如新适應症開發、大型臨床研究開展上都會更有信心 "。比如呋喹替尼與武田制藥的銷售合作，就是看中了後者在消化道領域的強勢地位。
與此同時，新冠疫情之後，除了 MNC，很多歐美中小型企業，包括未設立辦事處的那些，都在通過親自前來或咨詢公司服務的方式進入中國。
" 其實美國很多 Biotech 的 CEO 就是‘二傳手’‘竄班子’的角色，他們有過多次成功創業經驗，融資能力非常強，而且非常專業。他們可能也沒有能力拿很後期的項目，但擅長找科學家，或篩選有潛力的早期項目放到資本市場上去講故事、拿錢。" 一位港股創新藥企業創始人談到。
過去一年，這位創始人就 " 接待了很多這樣的人 "。
對賣方而言，現階段将管線權益拆分出去，無論是以直接賣還是自己在海外成立子公司等迂回方式，都能更好緩解母公司資金壓力，" 熬過這段時間 "。
相較 MNC，和這類企業 " 做生意 " 的好處在于，他們的決策周期更短，可以直接 " 讓創始人拍闆 "。
從客觀結果上來看，一些被引進海外市場的 " 國産分子 " 表現的确不俗。比如 1 月底，ArriVent BioPharma 成爲今年第二家在美股上市的生物科技企業，核心管線就是從艾力斯引進的第三代 EGFR-TKI 藥物伏美替尼，其主要适應症是針對 EGFR 20 号外顯子插入突變的非小細胞肺癌，比例不算高，但亞型有 100 多種，成藥概率小，也曾是衆多跨國藥企曾折戟的領域，最突出的特點就是差異化。這也成爲支撐 Arrivent 快速上市，且 IPO 募資超額的原因。
" 中國藥企的創新值得這些結果，" 一家 ADC 企業的創始人半開玩笑稱："2023 年夏天我去參加 ASCO 年會的時候，美國很多藥企研發人員還在居家辦公呢，我們早就‘卷’起來了。"
資源在向頭部聚集，簽下合同的 "1%" 是誰
最近一段時間，海外生物醫藥投資走出資本寒冬 " 陰影 " 的步伐，相比國内的确要更快一些。比如高盛近期完成 6.5 億美元的首支針對生物科技行業的私募基金，被視爲生物科技行業又迎來投資好時機的信号。當海外大小藥企急于借力彌補損失時，" 自然會看到中國同行的研發成果 "。
那麽，在 2024 年，一家跨國藥企可能怎樣篩選項目？
以一家以免疫學聞名的頭部跨國藥企爲例，36 氪了解到，從其過往兩年表現來看，一年評估的項目數量達到 2000 個以上，但能簽下保密協議的其實隻有 10%，走到合同談判的僅爲 1%，而真正執行的交易，甚至還不到這個比例。
這個過程 " 成熟且科學 "，評審和人員維度十分多樣，大緻可分爲三類：首先是早研階段的項目搜索、基因組學研究、臨床前毒理學研究；臨床階段，涉及臨床開發、藥理學 / 藥物劑量學、藥物警戒、CMC/ 運營等；最後才進入商業化報批、準入 & 定價、專利等流程。" 要通過綜合性模型來測算産品未來的潛在銷售額和利潤，項目越是早期，流程就越複雜。"
" 想‘賣專利’，通過和 MNC 進行 BD 的方式來出海，開發進展和臨床安全、有效性非常重要。同時制備工藝的可行性、穩健性，包括成本控制也是判斷标準。不過現階段，中國的出海項目僅憑數據就能驚豔 MNC、且确定能成藥者少之又少。綜合實力，比如經驗、人、運營狀況非常重要。"David Chen 提到。
2023 年年底，誠益生物和阿斯利康就前者的口服小分子 GLP-1 受體激動劑 ECC5004 達成的合作就是很典型的例子。這項交易涉及 ECC5004 在中國以外所有國家和地區、所有适應症的開發和商業化獨家權益，首付款 1.85 億美元，總價達 20 億美元，預計在今年啓動二期臨床試驗。
除了押中口服 GLP-1 這個 " 風口 " 之外，ECC5004 的一大突破點在于結構式設計，做到了在和 " 頭号玩家 " 禮來那款已經進入臨床三期階段 GLP-1 小分子藥的結構式非常相似的同時，又避開了核心專利。可以理解爲阿斯利康本質上是在花 20 億美元買一個新分子，且耐受性良好，副作用減少，低劑量的服用方式也能夠實現用更簡單的制造方法來降低成本。
據 36 氪了解，由于這幾點優勢，兩家公司雖 " 接觸比較早 "，但真正開始交易時，其實隻用了數周時間就達成了合作。
從總數上看，2023 年中國藥企跨境 License out 數量達到了 71 起，披露金額達 413 億美元，多個項目首付款超過億美元，創下數量和質量新高。
不過，如果把這個數字放在中國幾千家 Biotech 這個大盤子裏看時，整體出海比例隻有不到 0.5%，而且大額交易多數還是集中在已經上市，或輪次靠後的企業中。比如過去一年，單筆交易超過 10 億美元的案例還是集中在恒瑞醫藥、科倫藥業等老牌藥企身上。
數據來源：牛氪資本數據庫
David Chen 認爲，這些現象透露的信号是，未來創新藥出海的馬太效應會更加明顯，資源正在向已經有交易達成的企業傾斜。"MNC 也更喜歡跟大企業打交道，他們覺得大企業做出來的數據，特别是在工藝開發、生産這方面更有經驗，東西更靠譜。"
對于早期創業企業來說，影響就更爲明顯。做數據需要燒錢，想通過 BD 出海來募集資金的，" 前 20% 已經做的了相對容易一些 "，後來者很難再喝到湯。" 其實這也是在爲投資人做篩選。現階段，已經有成功 MNC 交易背書，或者評估後有出海潛力的企業才能募到資，如果給人家的感覺是你一點國際化能力也沒有，這個企業要活下來很難。"
這部分 " 國際化能力 "，其實也是中國醫藥企業整體面臨的一道門檻。具體表現在海外團隊建設比較弱、管理能力比較差、資金薄弱，以及跟海外大 PI（臨床試驗中的主要研究者）的關系不強等方面，" 都需要時間去建設 "。
硬實力外，前人一些經驗上的教訓也值得警示，首先在于材料準備的基本功。" 中國企業現在的通病是包裝能力非常差，基本功做得不算太好，項目發過去可能還有語法錯誤。不是所有人都像你一樣懂自己的項目，人家一年評估 2000-3000 個項目，給你的時間可能最多就 20 分鍾或半小時，你再讓人家在材料裏到處找亮點，很可能機會就沒了。"
此外，在盡調環節上，一些企業也會面臨 " 招架不住 " 的問題。" 有的創業公司才十幾号人，也不是每個人的英語都足夠好。MNC 盡調涉及的部門就有十幾個，問題全甩過來時自然會發生答不上來的情況。這些需要一定經驗，但其實都是中國醫藥企業有能力去做的，隻是要引起足夠的重視。"
選适應症，買家要看 " 資金使用效率 "
" 人、财、創新的集聚效應 "，David Chen 這樣概括當前 BD 出海繁榮的局面。" 我的一位歐洲客戶對此也有感觸，感覺新冠疫情後，中國突然就有很多創新冒出來了。這是因爲創新到了一定程度，就會有聚集效應出現。"
2010 年之後的醫藥人才歸國，2019 年之後國内一、二級市場 " 真金白銀砸進去 " 的投資，以及中國豐富的臨床資源，共同搭建出當前的中國創新藥生态體系。
如果從疾病領域的看，腫瘤顯然是最爲突出的。據中國國家藥品監督管理局數據，過去一年獲批上市的 66 款創新藥中，抗腫瘤新藥一如既往保持在頭位，數量達 26 款，占比近 40%。這其中固然有臨床需求的成份，但也在一定程度上造成了 " 内卷 "。早年間的 " 替尼 " 熱，後來的 PD-1，以及近期的 ADC，案例源源不斷。
傳導至 BD 出海一端時，也能夠看出，當前這一階段的成功交易無論從數量還是金額上，多集中在腫瘤領域。2023 年，12 起金額超過 10 億美元的單筆跨境交易中，有 10 起與腫瘤相關，其中百利天恒與 BMS 的 ADC 授權總價達 84 億美元，創下了 ADC 領域單筆最大 BD 交易記錄。
客觀而言，其實正是因爲賽道 " 熱門 "，才給了更多資本進入，更多創業者參與的機會。前述 ADC 企業創始人喜歡用當年艾伯維收購 Stemcentrx 後，獲得的 DLL3 靶點 ADC 藥物 Rova-T 來解釋這個問題。
這也是曾備受醫藥行業關注的一筆案例。DLL3 一度被視爲最具潛力攻克小細胞肺癌的靶點，正因如此，Rova-T 亮眼的二期臨床公布後，艾伯維斥 58 億美元巨資完成這筆收購。雖然最終多個三期臨床試驗的失敗讓艾伯維在 2019 年時放棄了這款産品，但随後逐漸興起的 ADC 熱潮，讓更多後來者選擇繼續嘗試在這個靶點上做探索，在克服了 linker 不穩定帶來的毒副作用後，"DLL3 靶點 ADC 正呈現卷土重來的趨勢 "。
" 這個案例教給我們的最大教訓就是，重磅交易并不一定走向必然的研發成功，個别項目的失敗也同樣不意味着靶點和賽道的完全終結。"
但如果意在海外市場，疾病選擇還是要和國際接軌。從審評審批方面，FDA 過去一年批準的新藥中，罕見病已經成爲超越腫瘤的存在，傳染病、自免疾病、中樞神經系統類疾病等領域的藥品占比也在提高。
David Chen 也提到，從和 MNC 的交流上來看，他們如今對自免、代謝、神經，乃至眼科、孤兒藥的興趣相對更大。
"我個人認爲，過去這些年投入過分集中在腫瘤領域，資金使用效率其實不算高。打個比方，如果一個成熟腫瘤适應症有 30 家企業在做，一定是賺不到錢的；但一些非腫瘤領域，比如自免和代謝，它們的市場會超過需要不斷在适應症上做分型的腫瘤。"
過去一年，GLP-1 在全球的爆火在一定程度上印證了這個方向。完成與阿斯利康的交易後，誠益生物創始人、首席執行官周敬業曾對 36 氪等媒體表示，接下來 GLP-1 賽道中有競争力的産品其實就是兩類，多靶點的多肽類注射藥物和口服小分子 GLP-1 受體激動劑。前者勝在療效，更适合嚴重的糖尿病 / 肥胖症患者群體；後者不僅僅需要做到速度快，還要形成差異化。
但在 GLP-1 領域，競争格局其實已經基本定型，能讓後來者 " 挪騰 " 的空間很小。多位藥企人士判斷，在中國，現階段最有可能接棒形成出海熱潮的 BD 方向是小核酸藥物。
一方面，這類藥物在技術上同樣涉及許多改造問題，是 " 中國企業更擅長做的事 "；在競争格局上，真正獲批的新藥并不多，且當前全球小核酸藥物開發的核心在于肝外遞送系統的開發上，中國企業和海外的進展 " 幾乎站在同一起跑線 "，更具反超條件。
今年年初，已有兩筆大額 BD 點燃了市場的熱情：先是瑞博生物與勃林格殷格翰達成 20 億美元合作，共同開發治療 NASH（非酒精性脂肪肝炎）的小核酸創新治療；随後，舶望制藥宣布和諾華就 RNAi（小幹擾 RNA）療法達成兩項獨家許可合作協議，集中在心血管和代謝疾病适應症上，總價達到了 41.65 億美元。
BD 出海對比 IPO，更有效的 " 快速收益 " 方式
BD、并購出海的情況空前火熱，本質上也是由于泡沫出清遲遲未結束，作爲中國生物醫藥企業最重要退出通道的科創闆第五套規則和港股 18A 變得 " 失靈 "，IPO 發行數量和募資規模難以爲繼。
這個勢頭之下，一些更現實的問題也在逐漸引起讨論：一方面，以生存爲前提的交易背景下，出售核心藥物管線對公司後續價值 / 上市進程是否會産生影響；另一方面，市場普遍認爲 IPO 還是主要退出渠道，轉讓權益會不會降低企業價值、影響收益？
一位 LP 背景的生物醫藥投資人對 36 氪解釋，針對前者，主要從兩個維度考慮。首先在于時間：當前，國内大部分投資人是以财務收益爲主要的目的，也就是到底在現在收回一部分收益，還是等到未來 " 養肥了 " 再賣，獲得更高的價格。" 類似于跷跷闆兩端，需要取舍。"
如果現在通過 BD 交易或并購可以獲得一部分劃算的收益，自然就支持企業在出售，即便它是核心管線。資本具有時間價值，提前收回 " 能夠讓我在計算内部期間收益率的時候有一個比較合理的結果 "。
事實上，在創新藥 BD 出海成勢的情況下，押注 " 創新藥企的某一條管線 "，待到其成功授權出去，拿到首付款後就先獲得一筆收益，正在成爲一部分投資機構嘗試的方法。
這是所有人喜聞樂見的局面。時間太長 " 會增加不确定性 "，投資人、企業，甚至是第三方服務商都明白這個道理。多位從事 BD 交易服務的第三方機構對 36 氪提到，現在企業客戶其實都在講，" 能賣就盡量賣掉 "。
" 現在找來想做出海的中國企業特别多，" 李黎表示：" 過去，他們傾向于許可海外權益，保留大中華區權益，現在包括一些明星企業的口徑都變成了‘靈活可談’，如果 MNC 喜歡，願意出讓全球權益；管線上，有些企業會直接把管線裏的産品都給我們去幫忙找買家，有人買就願意談。"
其次，從收益和風險維度，提前 BD 雖然看起來會給未來的收益造成一定影響，但也轉嫁了風險。新藥研發九死一生，能成功 IPO 者更是寥寥，" 參考過往 10 年醫療行業企業 IPO 的成功率，說 10% 都算高 "。在一些企業人士看來，出售的權益 " 本質上也是自己沒能力消化的 "，隻要别被退回，賣給 MNC 拓展全球市場并不算虧。
對于一部分機構來說，如果在靠近 IPO 的輪次的時候進行投資，等待上市的确是其主要目的，或許很難容忍企業賣掉核心管線，李黎就曾遇到過客戶 " 生意談得差不多了，但法務過來說籌備上市，不能賣 " 的情況。但其實，國内 " 投資醫療行業的投資機構大部分是在更早期，或者成長期就投了這一家公司 "，BD 或并購掉意味着能夠産生一些投資收回，未必需要再 IPO。
" 在海外，90% 以上的企業都是通過被并購退出的。從這個角度，中國企業其實在慢慢和國際化接軌，這個趨勢不可阻擋，因爲最終能讓投資人賺到錢的可能還是并購方式。"
近期，市場上的案例也的确讓大家相信，退出的方式正在多元化。比如去年年底一項頗爲醫藥圈樂道的收購案例：阿斯利康溢價 86%，以 12 億美元總價收購亘喜生物，後者由此成爲中國首家被跨境完整收購的生物科技公司，這距離其在美股上市剛剛過去 2 年多。從業務層面，亘喜生物在自免疾病領域的 CAR-T 細胞療法能夠和阿斯利康在這方面的布局形成補充。
最終，按照阿斯利康給出的最高每份 ADS11.5 美元的收購價格，亘喜生物背後的一級市場投資機構及二級市場定增機構将全部獲利退出。
" 當大家确實看到成功的退出方式不僅限于 IPO 時，也就不會隻是在意轉讓是否會影響公司價值。現階段，投資人也是樂意去促成這件事的。"
萬全之策難尋，性價比是長期命題
去年下半年以來，批量的藥品出海交易成爲中國藥企創新水平正在融入全球競争的階段性證明，但仍有一些 " 顧慮 " 可能需要前置思考。
一方面，在高風險的創新藥研發領域，被 MNC" 翻牌子 " 不等于一勞永逸，單筆交易可以被視爲實現價值的手段，但更久之後的效益，即被 BD 藥企視爲 " 長期收益來源 " 的研發裏程碑付款或商業化分成，都要依靠産品本身的效果來支撐。
另一方面，從更長期的角度來看，" 全球都處在緊縮的狀态 "。有投資人提到，除 " 美版醫保 " 正在嘗試的首批 10 款處方藥降價方案外，去年年底 FDA 接連批準的兩款同适應症、但價差高達近萬百美元的 CRISPR/Cas9 基因編輯療法，也能夠說明一定問題，就是 " 大家都在尋找性價比更高的方案 "。
盡管，短期之内這或許不會成爲中國創新藥企在出海時需要特别重視的問題，但至少說明，即便是成功出海之後，考驗也遠遠沒有結束。
基于現階段情況，多位投資人，以及來自不同賽道的醫藥企業人士都認爲，至少在 2024 年，BD/ 并購出海的案例還會源源不斷湧現，但 " 更久之後還會不會持續 "，可能也要看第一批，也就是當下這批出海案例的臨床數據或市場表現究竟怎樣。
（李黎爲化名）
