圖片來源 @視覺中國
文 | vb 動脈網
溶瘤病毒療法能夠特異性地在腫瘤細胞内複制并造成腫瘤細胞裂解而不影響正常細胞，具有複制高效、殺傷效果優良和毒副作用小等特點，曾被視爲癌症治療的 " 裏程碑 "，但多年以來的臨床試驗都不算順利。
近期，一項小型 3 期試驗的積極臨床結果讓溶瘤病毒領域再次掀起希望的波瀾。12 月初，CG Oncology 宣布 FDA 已授予其溶瘤病毒療法 CG0070 快速通道指定和突破療法認定，這是一種膀胱内給藥的溶瘤病毒療法，臨床 3 期試驗的中期分析結果顯示，75.5% 可評估療效的患者在任何時候都達到了完全緩解。
業界評論其 " 可能撼動溶瘤病毒世界 "，甚至表示 " 可能成爲在美國獲批的第二個溶瘤病毒療法 "。
中後期成果有所收獲之外，溶瘤病毒領域今年也有不少早期研究進入臨床，如美國 FDA 批準了兩種更具創新性的、以新型嵌合病毒爲基礎的溶瘤病毒療法進入 IND，嵌合病毒可自主優化組合、表達對抗腫瘤免疫起關鍵作用的細胞因子或信号分子；國内也有多家企業獲得批件，進入臨床階段的溶瘤病毒研究數量大幅增加，其中不乏中美雙報項目。
在今年國内的一些溶瘤病毒會議中，能明顯從人頭攢動的現場感受到參會熱情的提升。有從業者表示：" 這幾年下來，大家對溶瘤病毒療法的認知更深了，安全性和接受度較以前有很大提高，PI 也持更加積極的态度。新機制、新靶點不斷湧現，國内源頭創新充足，國家政策支持力度也大，可以說是充滿希望的。"
溶瘤病毒已有百年曆史，但唯一在世界範圍獲廣泛認可并且通過 FDA 批準的溶瘤病毒是安進的 Imlygic。FDA 自 2015 年批準 Imlygic 後，便再也沒有批準一款溶瘤病毒産品。其他四款在不同國家地區上市的藥品分别爲賽百諾的今又生、Latima 的 Rigvir、三維生物的安柯瑞以及第一三共的 Delytact。
沙利文數據顯示，預計 2025 年全球溶瘤病毒市場規模達到 67.9 億美元，2020~2025 年複合年增長率爲 171.2%；2025 年中國溶瘤病毒市場規模達到 10.4 億美元，2020~2025 年複合年增長率爲 213.4%。
2023 年對溶瘤病毒來說，是黎明嗎？
美國明星公司倒下，國内百花齊放
對溶瘤病毒領域來說，今年的一大噩耗是美國溶瘤病毒明星公司 Oncorus 的倒下。Oncorus 誕生于 FDA 首肯溶瘤病毒的 2015 年，股價曾一度超越 35 美元 / 股，公司市值接近 10 億美元。Oncorus 還曾與默沙東合作，評估核心管線 ONCR-177 針對晚期和 / 或複發性皮膚、皮下或轉移性淋巴結實體瘤患者的與 K 藥聯用效果。
但 Oncorus 的研發進展緩慢，ONCR-177 和 K 藥聯用的 1 期臨床結果不盡如人意，随後這條管線被砍，剩下的 3 條研發管線直到公司在今年 6 月宣布解散時，也還未進入臨床 1 期。
Oncorus 的技術路線較爲複雜，旨在利用 LNP 将能夠編碼病毒的 RNA（vRNA）遞送至腫瘤細胞，并在腫瘤細胞中進行複制擴增，從而殺傷腫瘤細胞。既是溶瘤病毒，也是 RNA 藥物，被稱爲靜脈給藥自我擴增 RNA 藥物。
在大環境不佳的 2023 年，這樣一家前路不明、産品缺乏說服力的公司倒閉，也是一種必然。
與此同時，大洋彼岸的中國在溶瘤病毒領域百花齊放，國内布局的企業近 50 家，今年收獲頗豐。
國内溶瘤病毒企業的管線模式分爲 License-in 和自主研發。例如樂普生物、恒翼生物、阿諾醫藥與國外企業合作開發的溶瘤病毒候選産品，均已進入臨床 3 期試驗階段。其中樂普生物引進了前文中 CG Oncology 的 CG0070。
自主研發的溶瘤病毒産品也在快速推進，公司以濱會生物、複諾健、亦諾微、康萬達等爲代表。這些公司的共同特點是公司創始人都對疱疹病毒、腺病毒做了多年的科學研究。其中濱會生物的 BS001 針對黑色素瘤試驗已在中國進入臨床 3 期。
今年可以看到有近 15 款國内自主研發的溶瘤病毒産品新獲臨床批件，病毒類型多樣，其中不乏靶點創新以突破現有瓶頸的潛在 "first-in-class" 創新藥。
更值得關注的是，今年 6 月，複諾健生物研發的用于治療晚期肝細胞癌的溶瘤病毒産品 VG161，以及濱會生物研發的 BS001 用于治療抗 PD-1 單抗治療後耐藥或進展的不可切除的Ⅲ期或 IV 期黑色素瘤，接連被 FDA 授予快速通道資格。這意味着兩家公司将在後續的溶瘤病毒藥物研發與審評過程中，獲得更多與 FDA 溝通交流的機會；還可以在提交 NDA 或 BLA 時，向 FDA 滾動遞交新藥研究資料。
緊接着，濱會生物在 8 月初正式啓動 A 股上市輔導。一系列溶瘤病毒公司在研發或商業上的進展，預示着中國溶瘤病毒領域可能将進入新的熱潮期。
聯合療法 " 升級中 "
溶瘤病毒是現貨型的治療手段，針對特定癌種的治療制劑不存在個性化差異，其安全性問題和作用機制與其他療法并不重疊，所以時常被考慮加入到聯合療法當中。
今年，溶瘤病毒 T-VEC（Imlygic）聯合化療藥物蒽環黴素和紫杉醇針對适應症展現了積極臨床 2 期結果，讓市場對 T-VEC 有了新的期待：37 名三陰性乳腺癌患者在手術前接受 T-VEC 溶瘤病毒聯合化标準化療，89% 患者 2 年内未複發堪稱亮眼，且安全性與标準化療沒有顯著差異。這再次表明腫瘤内存在強大的免疫激活，T-VEC 結合目前的化學免疫療法治療三陰性乳腺癌是有必要的。
聯合化療之外，在溶瘤病毒的臨床研究中，全球有超過一半的研究設計爲溶瘤病毒聯合免疫抑制劑，但想要達到理想的聯用療效并不容易，例如今年破産的 Oncorus 正是在核心管線和 K 藥聯用試驗失敗後，走向了下坡路。
T-VEC 也曾開啓與 K 藥的聯用臨床試驗，并獲得了前期突破性療效數據，但是，後期擴大樣本研究在 2021 年 ESMO 大會上的報告顯示，該項研究的 3 期臨床試驗并未達到主要終點。
2019 年，韓國的一家 Biotech 企業 SillaJen 也宣布，其溶瘤病毒藥物 JX-594 聯合小分子藥物索拉菲尼治療肝細胞癌的 3 期臨床，因獨立數據評估委員會評估無法達到臨床終點而提前終止。
這些聯合療法從理論上講都非常具有前景，但是缺乏 " 系統 " 的概念。PD-1 抗體與 Imlygic 聯用時，如果同時給藥，可能會由于沒有協調好抗原遞呈細胞及腫瘤殺傷細胞等系列抗腫瘤免疫機制，而無法做到 " 三峰重疊 "，導緻聯合療效無法體現；索拉菲尼與溶瘤痘苗病毒藥物聯用時，其在一定程度上可能破壞了溶瘤痘苗病毒在腫瘤細胞内的複制基礎，導緻病毒無法在腫瘤中大量增殖，釋放全息抗原，保證不了 " 三道的暢通 "。
康萬達總經理蔡金露博士表示，大藥企的臨床試驗設計是經過精細考量的，其挫折可以給之後的研究更多啓示，以提高成功幾率。例如，康萬達最具代表性的核心産品溶瘤痘苗病毒 TT3，利用生物信息大數據篩選取得非人源的靶點，設計制導型溶瘤病毒，有效标記腫瘤細胞，聯合精準藥物 / 療法（如 CAR-T、ADC 等）實現對被标記腫瘤細胞的殺傷，達成 " 裏應外合 " 的抗腫瘤治療效果。
對于聯合治療設計的探索，蔡金露博士總結了幾點：
1）選擇合适的聯合對象。例如痘苗病毒和抗體類或細胞治療聯用效果好，或腺病毒和放療聯合效果佳。
2）優化給藥順序和時間間隔。溶瘤病毒應先行給藥，且時間上要保證協同作用。
3）匹配給藥劑量。充分發掘單藥和聯合用藥的最佳劑量，不能簡單疊加。
4）動态調整方案。在試驗過程中跟蹤數據、評估效果，必要時改進給藥方案設計。
也有公司在嘗試做新的聯用，例如複諾健提出聯合溶瘤病毒與 mRNA 疫苗，利用 mRNA 疫苗建立外周的系統抗腫瘤免疫，同時采用溶瘤病毒打破瘤内免疫抑制，改善腫瘤微環境。一方面讓 mRNA 疫苗的抗腫瘤免疫活性能夠更好在瘤内發揮作用，另一方面通過腫瘤細胞的裂解暴露更多的腫瘤抗原，從而強化腫瘤免疫的效果。目前複諾健已構建多個 mRNA 腫瘤疫苗。
等待溶瘤病毒界的 DS-8201？
聯合療法的研究和應用潛力巨大，但仍需一個 " 爆款 " 誕生。有業界人士提出：" 溶瘤病毒與免疫療法聯合的多通道探索是重要課題。聯用給藥順序、給藥劑量等都會影響溶瘤病毒藥效，需要大量的臨床前和臨床研究來證實。當然，第一步是溶瘤病毒要跑出單藥。"
溶瘤病毒的境遇或許和此前的 ADC 有相似之處，全球第一個 ADC 藥物 Mylotarg 用于治療急性粒細胞白血病，但因嚴重肝毒性反應和無明顯生存獲益，于 2010 年遺憾退市。之後也有不少 ADC 藥物紛紛折戟，ADC 藥物陷入過很長一段時間的低谷期。
第一三共的 DS-8201 橫空出世徹底颠覆了 ADC 領域，但在 DS-8201 以驚豔結果亮相之前打磨了良久，在毒素、偶聯方式、連接、DAR、旁殺效應模塊進行了海量研究和實驗，也打破了很多 ADC 領域原有的認知。
例如第一三共認爲毒素分子也不一定需要 pM 級别的活性水平，而是可以通過一個單抗上連接多個毒素分子和旁觀者效應進行效果彌補，這使得小分子毒素的選擇範圍可以在 nM 活性水平，而不用艱難地尋找高活性小分子毒素，這一創新給 ADC 領域後續的發展打開了局面。
溶瘤病毒領域曾經迎來過一段高光，2015 年後伴随着 FDA 批準的第一款溶瘤病毒療法上市，各家 MNC 開始在這一賽道競相布局：2016 年 BMS 以 9.36 億美元獲得 Psioxus Therapeutics 開發的 NG-348 的全球商業許可；2018 年 2 月默沙東 3.94 億美元收購 Viralytics；2018 年 5 月強生以 10.4 億美元收購 BeneVir。
可随着幾年來都缺乏振奮人心的新研究成果，且上市産品 Imlygic 的銷售額平平，MNC 逐漸将注意力轉移出了溶瘤病毒領域。
相比 ADC，溶瘤病毒顯然更加複雜，但出色的單藥并非溶瘤病毒領域難以逾越的問題。
" 單藥獲批上市不一定要十分驚天動地的成果，也可以是解決部分患者臨床需求，優先獲批的單藥适應症可以成爲後續探索創新聯合治療方案的基石。即使是 PD-1 抗體，在最開始獲批時也是從小範圍的适應症做起的。" 蔡金露博士對此表示，" 接下來的趨勢之一，是可以利用免疫組學和基因組學等數字化手段進行個體的方案設計，選擇對特定溶瘤病毒敏感性高的适宜人群，可大幅提高溶瘤病毒療法的精确度與效果。"
以國内溶瘤病毒研發熱度，中國公司有望在這一領域搶得先機。此外，中國監管全球領先：FDA 還未有針對溶瘤病毒的指南，CDE 已先行一步。2021 年 2 月，爲指導和規範溶痛病毒類藥物臨床試驗設計，CDE 頒布《溶瘤病毒類藥物臨床試驗設計指導原則（試行）》。今年 2 月，爲規範和指導溶瘤病毒産品的藥學研發、生産和注冊，CDE 頒布《溶瘤病毒産品藥學研究與評價技術指導原則（試行）》。
另外，國内基因工程技術是溶瘤病毒領域發展的重要基礎。例如科創闆首家 CGT CDMO 和元生物就是以溶瘤病毒和基因治療載體爲主要業務，其溶瘤病毒大規模生産技術在行業内處于領先地位，并采用新的檢測技術用于管控監測之前無法檢測的風險。
" 溶瘤病毒的研發的确經曆了挺長一段時間的沉默，但近年來先是 G47 Δ 在日本獲批上市、RP1 公布 I 期臨床結果時公司股票大漲、CG0070 也獲得了很不錯的 3 期中期數據。越來越多的證據在證明溶瘤病毒的優越性。" 濱會生物創始人劉濱磊博士此前接受采訪時提到。
業界認爲，伴随着賽道内企業在溶瘤病毒聯合療法、靜脈給藥等方面的不斷創新和突破，溶瘤病毒療法出現下一個 " 爆款 " 并不是完全沒有可能性。隻是在這個前沿領域，探索和失敗是共生的，而有科學價值與啓發意義的新藥研究，應是被尊重的，而不是因爲創新性而在當下環境中被 " 敬而遠之 "。
