圖片來源 @視覺中國
文 | 氨基觀察
KN046 肺癌适應症進度一再延後，投資者質疑不斷，康甯傑瑞相關負責人給出的解釋是：因爲對照組的患者生存期大幅延長了。
雖然 KN046 的遭遇是否如該人士所說不得而知，但近年來腫瘤治療患者的生存現狀，因爲新興療法不斷叠代而改善卻是事實。
這也給藥企帶來挑戰與焦慮，因爲他們必須變得更強。正如每一次産業革命的到來，一些企業注定會失去機會。最終，實力最爲強勁的那些選手，搶走所有機會。
在技術大航海時代，腫瘤治療領域的産業革命注定會不斷發生，如何能夠洞悉技術發展趨勢？
或許，黑色素瘤治療手段的演變，是我們一個觀察的窗口。在免疫療法每一輪演進過程中，黑色素瘤似乎總能搶得先機。
新興療法突破口
過去數十年，黑色素瘤适應症承擔了免疫治療突破口的角色。
第一個與黑色素瘤相關的免疫治療藥物是 CTLA- 4 抗體。2011 年 3 月 25 日，Yervoy 在美國獲批上市，成爲全球首款免疫檢查點抑制劑。Yervoy 的首發适應症，正是黑色素瘤。
雖然 Yervoy 較高的毒副作用還是讓它備受限制，但對于免疫治療來說仍然是具有開拓性意義的。
在 Yervoy 之後，PD-1 抑制劑站上曆史舞台。不管是海外，還是國内， PD-1 抑制劑領銜部隊的第一站，也均是黑色素瘤。
2014 年 7 月，O 藥率先在日本獲批，用于治療黑色素瘤，由此成爲全球第一個獲批的 PD-1 抑制劑。
而 K 藥，則是通過在黑色素瘤适應症領域的 " 搏命式偷襲 "，在美國市場占得上市先機——其憑借臨床黑色素瘤适應症的一期數據于 2014 年 9 月率先上市。
在國内，首個上市的 PD-1 抑制劑，君實生物的特瑞普利單抗，适應症也是黑色素瘤。
毫無疑問，黑色素瘤是 PD-1 抑制劑崛起的最爲關鍵的見證者。而除了 PD-1 抑制劑之外，黑色素瘤也是 LAG-3 抗體解決成藥性質疑的第一站。
去年 3 月份，百時美施貴寶的 LAG-3 抗體 Relatlimab 聯合 PD-1 抗體 Nivolumab，治療轉移性黑色素瘤獲批上市，也進一步證明了 LAG-3 和 PD-1 協同作用機制的有效性。
當我們回顧曆史發展過程時，我們不難發現，免疫治療已經與黑色素瘤密切相關。那麽，爲什麽會産生這種關聯性呢？
免疫治療的寵兒
回答這個問題之前，我們首先要了解影響免疫治療的最爲關鍵因素：抗原表位的數目。
抗原表位，一般存在于抗原分子的表面，是具有一定組成和結構的特殊化學基團，這是抗腫瘤細胞能夠被免疫細胞結合的關鍵物質。
根據基因排列，每一種抗原至少能産生 12 個抗原表位，不同的抗原表位可以被不同的免疫細胞識别。
也就是說，抗原表位的數目越多，能夠産生的免疫效應細胞也就越多。換句話說，免疫治療的效果也會越好。
黑色素瘤恰好符合這一特質。
根據現有研究，初步發現黑色素瘤有 4 種抗原，包括腫瘤 - 睾丸抗原、過表達抗原、黑色素細胞分化抗原和新抗原。
不僅如此，黑色素瘤具有較多的非同義突變，在腫瘤中具有最高的平均特異抗原數，是最容易刺激機體産生适應性免疫的腫瘤。
所以，免疫治療對黑色素瘤的治療效果可能極爲顯著，黑色素瘤也由此成爲免疫治療的寵兒。
總的來說，免疫治療的出現，也的确爲黑色素瘤患者帶來了顯著的生存獲益情況。過去 10 年時間，黑色素瘤患者的 2 年總生存率，已從約 10% 大幅上升至約 60%。
對于患者來說，免疫治療的發展無疑是個好消息。
未來走向何方？
在黑色素瘤領域，藥企們的攻堅戰仍在繼續。
當前，包括 PD-1 抑制劑、LAG-3 抑制劑等免疫療法的聯合治療方案，在黑色素瘤領域大步快走。
與此同時，各類新興療法也都有可能在黑色素瘤領域率先突圍，比如腫瘤疫苗。
今年 4 月 16 日，默克和 Moderna 在 AACR 大會上公布名爲 KEYNOTE-942，關于 mRNA 疫苗 mRNA-4157 與 K 藥聯用作爲完全切除的 III/IV 期黑色素瘤患者 II 臨床數試驗具體數據。臨床結果顯示，相較于單獨使用 K 藥的黑色素瘤患者，使用 mRNA 疫苗與 K 藥聯合治療的患者死亡或複發風險降低 44%。
并且，mRNA-4157 與 K 藥聯合使用耐受性良好，沒有增加 3-4 級不良事件。基于此，默克和 Moderna 将在今年啓動 III 期臨床，并且還在考慮拓展到其他癌種，比如非小細胞肺癌。
這是腫瘤疫苗研發道路上的突破性進展，基本驗證了 mRNA 治療癌症方向可行，重新喚起人們了對癌症疫苗潛力的期待。
不僅是腫瘤疫苗，包括溶瘤病毒等新興療法，也均在黑色素瘤領域打響攻堅戰。
對于藥企而言，未來在黑色素瘤領域的突圍難度，必然會逐步升級。畢竟，藥企的研發想要獲批上市，就必須在臨床超過這些已有的藥物，這是個巨大挑戰。
但不管怎麽說，腫瘤治療領域的産業革命會不斷加速，而黑色素瘤也将會繼續成爲見證者。
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