2023 年 11 月 6 日，武漢大學舒紅兵及李姝共同通訊在Cell Research（IF=44）在線發表題爲 "PD-1 signaling negatively regulates the common cytokine receptor γ chain via MARCH5-mediated ubiquitination and degradation to suppress anti-tumor immunity" 的研究論文，該研究發現 PD-1 連接導緻 BATF 依賴的膜相關 E3 泛素連接酶 MARCH5 的轉錄誘導，該酶介導 k27 連接的多泛素化和常見細胞因子受體 γ 鏈 ( γ c ) 的溶酶體降解。
PD-1 連接也激活 SHP2，使 γ cY357 去磷酸化，導緻 γ c 家族細胞因子觸發的信号通路受損。相反，PD-1 阻斷恢複 γ c 水平和活性，從而使 CD8+ T 細胞對 IL-2 敏感。還發現 Pitavastatin Calcium 是一種 MARCH5 抑制劑，與 PD-1 阻斷劑和 IL-2 聯合使用可顯著提高小鼠抗腫瘤免疫治療的療效。該研究揭示了 PD-1 信号拮抗 γ c 家族細胞因子引發的免疫激活的機制，并表明其潛在機制可以用于提高癌症聯合免疫治療的療效。
另外，2023 年 7 月 13 日，武漢大學舒紅兵及胡明明共同通訊在Journal of Molecular Cell Biology 在線發表題爲 "Estrogen receptor-mediated signaling inhibits type I interferon response to promote breast cancer" 的研究論文，該研究在這項研究發現 ER α 是 I 型幹擾素 ( IFN ) 反應的負調節因子，而 IFN 對乳腺癌的發生至關重要。ER α 通過其天然配體雌二醇激活抑制 IFN- β 誘導的下遊 IFN 刺激基因 ( ISG ) 的轉錄，而 ER α 缺乏或其拮抗劑氟維司群的刺激具有相反的作用。從機制上講，ER α 通過兩種不同的機制抑制 I 型 IFN 反應。ER α 誘導組蛋白 2A 變體 H2A.Z 的表達。這限制了 IFN 刺激的基因因子 3（ISGF3）複合物在 ISG 啓動子上的參與。ER α 還與 STAT2 相互作用，導緻 ISGF3 複合物的破壞。這兩個事件相互導緻由 I 型 IFN 誘導的 ISG 的轉錄抑制。在異種移植小鼠腫瘤模型中，氟維司群增強了 IFN- β 抑制 ER α + 乳腺腫瘤生長的能力。臨床數據一緻表明，ISG 水平較高的 ER α+乳腺癌患者表現出更高的生存率。研究結果表明，ER α 通過兩種不同的機制抑制 I 型 IFN 反應來促進乳腺癌。
2023 年 7 月 13 日，武漢大學張軍傑及舒紅兵等團隊合作在Nature Cell Biology 在線發表了題爲 "STING is a cell-intrinsic metabolic checkpoint restricting aerobic glycolysis by targeting HK2" 的研究論文，該研究報道STING 限制有氧糖酵解獨立于其先天免疫功能。該研究發現在機制上，STING 以己糖激酶 II ( HK2 ) 爲靶點，阻斷其己糖激酶活性。因此，STING 抑制 HK2 抑制腫瘤有氧糖酵解，促進體内抗腫瘤免疫。研究結果顯示，在人類結直腸癌樣本中，乳酸可以作爲有氧糖酵解的替代物，與 STING 表達水平和抗腫瘤免疫呈負相關。總之，該研究揭示了 STING 作爲細胞内在代謝檢查點的功能，限制有氧糖酵解以促進抗腫瘤免疫。這些發現對于開發基于 STING 的治療方式來改善抗腫瘤免疫治療具有重要意義。
2023 年 1 月 5 日，武漢大學舒紅兵與胡明明共同通訊在Cellular & Molecular Immunology（IF=22）雜志在線發表題爲 " β -adrenoreceptor-triggered PKA activation negatively regulates the innate antiviral response" 的研究論文，該研究發現病毒感染降低了 β - 腎上腺素能激素腎上腺素和去甲腎上腺素的血清水平以及它們的受體 ADRB1 和 ADRB2 的細胞水平。研究進一步表明，腎上腺素 / 去甲腎上腺素水平的增加以 ADRB1-/2 依賴的方式抑制先天抗病毒反應。機制上，腎上腺素 / 去甲腎上腺素刺激激活下遊激酶 PKA，催化 MITA 在 S241、S243 和 T263 位點的磷酸化，抑制 MITA 的激活，抑制 DNA 病毒的先天免疫應答。此外，PKA 在 T54 位點磷酸化 VISA 可拮抗 RNA 病毒的先天免疫應答。總之，這些發現揭示了腎上腺素 / 去甲腎上腺素對先天性抗病毒反應的調節機制，并爲在緊張和焦慮促進情況下增加宿主對病毒感染的易感性提供了可能的解釋。
癌症免疫療法的進步使癌症的治療發生了革命性的變化。幾種類型的免疫療法，如溶瘤病毒、細胞因子、過繼細胞轉移和免疫檢查點抑制劑，已經獲得了持久的臨床反應。臨床癌症免疫治療的前沿是免疫檢查點阻斷 ( ICB ) 。免疫檢查點分子，如共抑制信号通路的 PD-1，在生理和病理條件下控制 T 細胞反應的大小和持續時間，以限制組織損傷和維持自身耐受性然而，腫瘤細胞可以劫持這些抑制途徑，通過過表達 PD-1 配體 PD-L1 來逃避宿主免疫監視。這爲免疫檢查點抑制劑在癌症免疫治療中的臨床應用提供了理論依據。
臨床上，阻斷 PD-1/PDL1 軸的抗體可激活腫瘤微環境 ( TME ) 中耗竭的 T 細胞，在淋巴瘤和黑色素瘤等大量腫瘤中表現出顯著的客觀反應和持久的緩解，毒性譜可接受。然而，并非所有患者都對 PD-1 單藥治療有反應，開發聯合治療以提高總體反應率，并在癌症患者中引發更完整和持久的反應是相當有興趣的。
常見的細胞因子受體 γ 鏈 ( γ c，也稱爲 CD132 ) 是白細胞介素 -2 ( IL-2 ) 、IL- 4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21.15-17 受體的組成部分，γ c 在各種免疫細胞群體中組成性表達；編碼 γ c ( IL2RG ) 的基因突變導緻 x 連鎖的嚴重聯合免疫缺陷。γ c 家族的細胞因子在先天和适應性免疫應答中都表現出多效性，有助于 T、B、NK 和先天淋巴樣細胞 ( ILCs ) 的發育，根據不同的環境促進免疫細胞的生存或死亡，并調節前體細胞向更終分化的細胞的分化。γ c 家族的一些細胞因子，如 IL-2、IL-9、IL-15 和 IL-21，由于其在調節 T、NK 等免疫細胞活性方面的重要作用，已顯示出較強的抗腫瘤作用。γ c 家族細胞因子的研究使得自身免疫性疾病和癌症的轉化取得了顯著進展。
機理模式圖（圖源自 Cell Research ）
在過去的幾年裏，癌症的聯合免疫治療已經顯示出巨大的希望。免疫檢查點 PD-1 阻斷加 γ c 家族細胞因子 IL-2 是一種很有前景的癌症免疫治療組合，目前正在進行幾項臨床試驗。由于 IL-2 具有刺激細胞毒性 T 淋巴細胞和 NK 細胞增殖的強大能力，因此被認爲是一種治療癌症的藥物。然而，隻有高劑量的 IL-2 在某些癌症患者中顯示出治療效果，其廣泛使用也受到全身毒性的限制，而 PD-1 阻斷和 IL-2 聯合治療在癌症患者中是非常有效的。
該研究發現 PD-1 信号轉錄誘導 E3 泛素連接酶 MARCH5，該酶靶向 γ c 進行 k27 連鎖的多泛素化和溶酶體降解。此外，PD-1 信号還激活 SHP2，其介導 γ c 的去磷酸化和 γ c 家族細胞因子引發的信号傳導抑制。這些結果表明，PD-1 信号通過兩種不同的機制拮抗 γ c 家族細胞因子引發的免疫激活。一緻地，PD-1 阻斷恢複了腫瘤浸潤的 CD8+ T 細胞對 γ c 家族細胞因子的反應。此外，在小鼠腫瘤模型中，一種 MARCH5 抑制劑可有效提高 PD-1 阻斷和 IL-2 引發的免疫治療的療效。該研究揭示了 PD-1 信号抑制 γ c 家族細胞因子引發的 CD8+ T 細胞活化的機制，并爲提高癌症聯合免疫治療的療效提供了潛在的靶點。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41422-023-00890-4
