"北大的保安很有名，他們經常會問一些深層次的人生哲理問題——你是誰？從哪裏來？要到哪裏去？而我們課題組正好就是回答這些問題的。" 颉偉教授在一場在北大的講座中說道，他身後屏幕 PPT 上正停留着演講主題——重啓 " 生命時鍾 "。
" 生命時鍾 " 是颉偉爲自己主持的研究所想到的形象表達。他是清華大學生命科學學院教授，2013 年留學歸國後加入清華并組建自己的實驗室。其課題組主要研究的是精卵相遇之後如何重啓一個新生命的過程，解答 " 受精卵從哪裏來？"" 一個 30 歲的卵子和一個 30 歲的精子結合，是如何形成 0 歲的受精卵的？" 等問題。
過去幾年，颉偉團隊的研究成果陸續發表在《科學》《自然》等頂級生物學期刊上。這些科研成果讓他獲得了包括 " 科學探索獎 " 在内的諸多重要獎項，并被國内外同行關注。
随之而來的是更多受邀面向科學界和公衆的演講，爲讓跨學科的聽衆們更直白地聽懂自己的研究，颉偉想到了 " 生命時鍾 " 作爲比方。
" 從個體來說，人的壽命是有限的，但如果将人類視作一個連續繁衍的物種，那生命的時鍾在不停重置并幾乎是永恒的，隻是我們還沒有完全理解它是如何做到的。" 颉偉向我們補充道。過去 10 年，他的研究都圍繞解密這個過程展開。
随着研究的不斷深入，颉偉團隊也多次與不同的團隊進行跨學科合作。他們與臨床醫生共同研究人類胚胎發育和試管嬰兒中所遇到的諸多生物學問題。從更長遠來看，未來這項研究的突破甚至有可能幫助人們探索逆轉器官衰老、返老還童的可能性。
盡管這還是一道尚待解開的難題，但随着過去十年檢測手段精密度越來越高，尤其是分子生物學的飛躍式發展，人類揭開生命時鍾重置的秘密的速度正在加快。
颉偉實驗室，圖源：被訪人
30 歲的精子和卵子，
并不會生出 30 歲的嬰兒，爲什麽？
在颉偉眼中，大自然時刻發生着生命時鍾逆轉的現象，由于它存在于微觀的細胞層面，所以常常被人們忽略。
比如，一對 30 歲的夫婦産生精子和卵子并成功受精後發育出的嬰兒會從 0 歲開始成長，而不是 30 歲，在這個過程中天然地發生了生命時鍾的逆轉。這種 " 重置 " 現象不僅神奇，而且十分高效。
表觀遺傳學是颉偉讀博士階段主攻的領域，該領域探究的是細胞如何在不涉及改變 DNA 序列的情況下，根據生物體需要或受外界環境影響而使用不同的基因來實現不同的功能。這就好比同一個人根據環境和需要可以實現不同的身份，可以是老師、學生、同事、父母、子女、下級或者上級。
颉偉将表觀遺傳特征的這種變化稱爲 " 變與不變的辯證統一 "。他進一步解釋：" 細胞分裂産生新細胞時，這個細胞能記住自己的身份，比如皮膚細胞分裂會産生皮膚細胞，而不是肌肉細胞，這與細胞中的表觀遺傳記憶有關。如果這個細胞需要進行調整變成新的細胞，就要修改原來的表觀遺傳記憶，完成轉換後建立新的記憶。"但這種修改不會擦除所有的程序，隻是在原有程序上局部調整，變成另外一種細胞。
但當颉偉将目光聚焦在受精後的早期胚胎時，情況變得 " 非常奇怪 "。" 它不是局部調整，而是把之前絕大部分記憶幾乎通通去掉，從頭再來。" 在他此前的幹細胞分化研究時，從沒見到過這種 " 推倒重來 " 現象。
颉偉猜測也正是因爲這種現象的存在，受精卵能高效抹除掉精子和卵子中所攜帶的成年人的信息，并由此發育出一個從零點開始的胚胎，并最終産生一個健康的寶寶。
表觀遺傳信息遺傳的三種類型，圖源：被訪人公開演講
颉偉覺得一個例子能很好地展示這一點——世界上最高齡的産婦是一名成功生育的 74 歲的女性。" 你可以想象一下，她的卵子已經在這個世界上存在了 74 年，一定攜帶着大量的時間烙印，其中還包括各種細胞功能衰老的信息，但隻要這顆卵子受精後，順利啓動胚胎發育，最後就能生出一個正常的小寶寶。" 整個過程中胚胎細胞實現了高效和天然的衰老逆轉。
" 我一開始很難理解這種推倒重來的現象爲什麽會發生，逐漸有些了解之後很希望理解它如何發生。" 颉偉回憶自己當選擇研究該現象的原因時說道，" 可能源于我以前學習物理時的習慣，我中學時對物理很感興趣，當出現一個奇怪的事情時，我總想去理解它的底層邏輯和原因。"
另一方面，在胚胎發育起始的時期，胚胎的基因經曆了從完全不工作到被激活的過程。" 大家可能覺得這很奇怪，基因難道不是始終處于工作狀态麽？但在胚胎中就存在着這種現象。" 颉偉在 2022 年度生命科學十大進展交流會暨科普報告會上分享道。早期胚胎細胞内不工作的基因組，靠卵子攜帶的營養物質維持存活和保證基本功能。當基因組被激活之後，胚胎開始生産自己需要的産品，同時一系列胚胎細胞内部的 " 重置 " 活動得以發生。
" 什麽啓動了胚胎基因程序，第一推動力來自于哪裏？" 這成爲颉偉回到清華組建實驗室後，重點研究的另一個方向。
尋找啓動生命的第一條代碼
要解答這個 " 第一推動力 " 問題，就要找到那個激活胚胎基因組的關鍵因子。
颉偉團隊猜測，既然該因子要在極短的時間中出現并發揮作用，那麽它很可能是從父母親的細胞質中被 " 打包 " 傳遞下來的半成品。鑒于精子所能提供的物質極少，這個關鍵因子極有可能源自卵細胞，而且應當在卵細胞中處于 " 預備狀态 "（轉錄成 mRNA），隻在受精後才大量轉變爲蛋白質，并發揮作用。
但要想找到那個關鍵因子，他們需要在分子層面進行研究。由于走在領域的最前沿，颉偉和他的團隊在研究過程中不斷遭遇棘手難題。
沒有合适的分析工具是他們碰到的第一個迫切需要解決的問題。
十年前他剛回國時，由于胚胎樣本的稀缺性，大部分研究還主要聚焦在細胞層面，幾乎沒有多少可用于在早期胚胎研究基因表達的分子生物學工具。過去十年，檢測技術發生了飛躍式的發展，生物學的檢測精度從細胞層面擴展到基因層面，随之而來的是胚胎研究的快速發展。
颉偉的課題所應用的檢測技術，也是他回國啓動課題後帶領團隊優先攻克的難題。他們花了十年左右的時間，開發出一系列高靈敏的檢測技術。" 其實在這個過程中，我們不知道需要的技術能不能開發出來，也不知道技術應用之後能不能回答我們的問題。" 颉偉說起開發技術過程的忐忑心情，但最終通過全體團隊成員的不懈努力，他們終于研發出了适用于課題的技術。
"也許運氣真的是會眷顧有準備的頭腦，突然有一天我們就可以用 100 個細胞看到胚胎裏面 DNA 的活動了。我當時甚至不敢相信這件事情真的是可以做成。" 颉偉在 2020 年的新青年演講上說道。
如今颉偉團隊研發的技術不僅應用于自己的課題，也被很多同行使用，" 已經有不少國内外實驗室在用我們的技術了。"
從技術的應用層面上看，颉偉覺得這些分析技術和手段本身對研發設備要求不高，但需要極大的細心、耐心、反複試錯和持之以恒。即使開發成功後，對這些技術的應用、實驗數據的解讀和對生物學問題的最終解決也需要較高的綜合專業能力、清晰的邏輯思維，以及大量生物學知識與經驗的積累。
"生物學研究的特點是複雜度極高，它存在着大量誤導信息，不光普通人，就連專家都經常會被誤導。我們每天的日常科研工作裏，一大部分時間都要用來鑒别信息，去僞存真。" 颉偉對整個團隊非常自豪，團隊很年輕，既有剛剛進入科研領域的本科實習生、大學畢業不久的一年級研究生，也有經驗豐富的博士後。都非常有熱情和幹勁，實驗室組會和平時讨論都很熱烈，大家一起解決了全世界都沒有解決的科學難題。
被廣泛推廣的技術或者分析流程往往具有普适性價值。颉偉團隊研發的微量細胞染色質分析技術便是如此。它的作用是能在很少的細胞中，檢測其中的 DNA 微環境以及基因工作的狀态和行爲。比如它能檢測出在 DNA 微環境中攜帶的表觀遺傳修飾，" 比如父母信息儲存在哪裏，受精後什麽時候被擦除。" 颉偉以自己的研究需求舉例道。
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有了分析工具之後，颉偉的課題有了進展。但緊接着第二個難題又出現了——如何尋找啓動新生命的關鍵要素。尋找 " 胚胎基因程序的第一推動力 " 是這個領域最激動人心的未解之謎之一。
OBOX 家族是颉偉團隊找到的一類具有特殊功能的轉錄因子家族。它們可以喚醒基因組中特定的基因，新的生命由此開始，當這個因子無法發揮作用時，胚胎完全無法正常發育。
這些工作極具開創性，但在投稿的過程中，颉偉團隊遇到了麻煩。《科學》雜志的一些評審專家認爲雖然該研究有可能解決領域長久以來的難題，但該研究中使用的基因敲降技術和體外胚胎培養體系可能會影響其中一些重要實驗結果的可靠性。
于是颉偉帶領團隊重新進行實驗，他們使用基因敲除技術徹底去掉了該因子，這樣完全避免了體外培養體系，卻發現實驗和之前的完全矛盾！胚胎發育沒有什麽影響，小鼠居然可以很好地存活下來。
該結果一度讓颉偉和他的團隊感到沮喪，它意味着之前的努力似乎要付之東流。但冷靜下來後，颉偉意識到之前的敲除策略僅去除了這個家族 8 個成員中的 4 個。
"我們猜測可能是這個因子太重要了，因此胚胎準備了很多備份，所以當我們敲除其中 4 個成員的時候，剩下的 4 個成員仍然能夠保證胚胎程序的順利啓動。" 颉偉說道，" 所以我們接下來把總共 6 個基因敲除後，發現胚胎果然無法發育。" 颉偉将修正後的實驗結果重新投稿到《自然》雜志上，這次評審專家和編輯高度認同并很快接收發表了這項研究。
爲不孕不育
提供基礎理論研究支持
挑戰科學難題很多時候需要多學科交叉，颉偉非常重視與同行的合作，與專業的合作者一起高效地解決問題。随着分析技術的叠代及研究的持續深入，颉偉團隊的科研合作對象，不僅有生命科學專業内的同行，還有本學科以外的機構。
其中颉偉團隊接觸最多的是醫療領域，醫院的生殖中心是他們團隊合作較多的跨學科機構，過去他們曾與山東大學和鄭州大學的附屬醫院有過多次成功合作，這些合作爲試管嬰兒技術提供了前沿生物學理論支持。
過去 50 年間，生物學的進步已爲試管嬰兒技術的突破帶來裏程碑式發展。例如，科學家找到了胚胎在體外成功發育的關鍵——通過人工手段讓精子 " 獲能 "，讓其具備受精能力，再與卵子結合從而成功發育出胚胎。此外，科學家們也成功将基因檢測技術，應用于試管嬰兒胚胎的遺傳病檢測、篩查，極大提高胚胎健康發育的概率，避免遺傳疾病的發生。
如今，随着試管嬰兒更加廣泛地應用，它對理論的需求不斷加深。颉偉将其爲醫院生殖中心提供的理論支持比作參考标準，" 我們的研究是，試圖去理解在胚胎正常發育情況下，精子進入卵子後到底發生了什麽，每一步是如何發生的。" 而在實際的臨床工作中，醫生碰到的大部分患者，其胚胎發育是異常的。醫生需要依托基礎理論研究，将不健康的胚胎與正常胚胎的發育過程進行比較，以便更具體地了解到底是哪一步導緻不孕不育，并給出更有針對性的診療方案。
與臨床醫生的合作，是颉偉的跨學科合作中相對接近應用領域的。除此之外，其研究成果還有望應用于幹細胞治療和延緩衰老領域，隻不過後兩者距離實際的應用，還有很長的路要走。
颉偉團隊的研究在基因的微觀層面上，正一步步展開生命如何發生逆轉并重啓的步驟。這是一個乍一看深奧又基礎的理論研究領域，整個科研過程充滿了不斷重複的試錯，但也正是颉偉及其團隊的好奇心與堅持，讓人們對于生命的理解又近了一步。
人生如何起始，生命如何輪回，人類對于這件事的理解遠遠不夠，但至少相比過去，人們已經向前邁出了一大步。
策劃制作
被訪人丨颉偉 清華大學生命科學學院 教授
作者丨朱若淼 北京大學 傳播學碩士
策劃丨哈代、林林
責編丨林林、何通
審校丨徐來
特别鳴謝丨哈代 浙江大學 神經生物學博士
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