圖片來源 @視覺中國
文 | 氨基觀察
過去三十年，腫瘤藥物研發如火如荼，腫瘤治療疫苗的推進也從未中斷。隻是，相比于前者的高歌猛進，腫瘤治療疫苗略顯黯淡。
2010 年，全球首款腫瘤治療疫苗 Provenge，一度在美國獲批上市，但這卻并未成為腫瘤治療疫苗崛起的開端。
相反，Provenge 因療效一般、價格昂貴而淡出市場。此後，腫瘤治療疫苗的發展更是停滞不前，後來者紛紛折戟。
不過，好在随着 mRNA 技術的成熟，腫瘤疫苗有望擺脫失敗，重獲新生。
12 月 13 日，Moderna 宣布，其 mRNA-4157 聯合 PD-1 抑制劑 K 藥，用于黑色素瘤術後防複發的輔助治療的 2b 期臨床達到主要終點，可以将複發或死亡風險降低 44%。
受該消息影響，Moderna 股價上演暴力美學，市值單日暴漲 124 億美金。
市場較高預期背後，或許預示着，正在加速向前的 mRNA 技術，價值将會得到進一步釋放。
mRNA 技術的今天、明天、未來
mRNA 的中文名稱為信使 RNA，其核心工作是傳遞信息：在細胞裡，它将基因裡的遺傳信息傳遞給蛋白質合成工廠，指導蛋白質的合成。
衆所周知，在我們人體内，各類蛋白質才是能夠左右表象的物質，例如抗原、激素。
這也意味着，理論上我們可以設計 mRNA 藥物或疫苗，讓人體細胞制造各式各樣的蛋白質，以起到治療或預防效果。
所以，制備新冠疫苗 , 隻是 mRNA 技術能發揮作用中的一部分。在新冠疫苗大獲成功之後，mRNA 疫苗在其它疾病的預防中得到廣泛嘗試。
不過，mRNA 技術不僅可以應用于預防疫苗，還有衆多潛在應用領域。比如，用于開發治療性疫苗。
mRNA 技術擁有的諸多優點，包括快速開發和制造 mRNA 藥物的能力，以及 mRNA 編碼全抗原的能力，使其有希望作為癌症疫苗的使用。
而許多患者的腫瘤對當前的免疫靶向藥物有抗藥性，也為 mRNA 治療性疫苗創造了新的機會。
甚至，mRNA 技術不局限于疫苗，更可以用來當免疫療法來使用。因為 mRNA 藥物，理論上也可以産生免疫或免疫調節蛋白，例如抗體或細胞因子，達到治療效果。
因為 mRNA 技術神通廣大，該領域不同選手均在廣泛布局。BioNtech 就将其布局概括為今天、明天、未來三個階段：
" 今天 " 對應新冠疫苗，" 明天 " 對應取代傳統藥物的産品，" 未來 " 的布局，指的是 mRNA 擴展到自身免疫、再生醫學等更廣泛的治療領域。
Moderna 也不例外，布局版圖頗為遼闊。很顯然，全球 mRNA 選手，都對該技術的未來充滿信心。
理想與現實的鴻溝
當然，衆多藥企的宏偉布局，僅僅隻是理想階段，距離成功落地，都還有很長的距離要走。
縱觀技術發展史，mRNA 技術依然僅處于發展早期階段，如果不是新冠疫情的突然來襲，或許 mRNA 技術想要成功産業化落地依然需要很長的時間。
這種情況下，我們将 mRNA 技術，看成是一個被疫情所催熟的賽道也并不為過。在預防藥物之外，不管是治療性疫苗，或者是免疫藥物，都或多或少存在一定挑戰。
比如，腫瘤治療性疫苗的研發挑戰在于兩點：如何尋找合适的抗原，以及克服抑制性微環境。
抗原是癌症疫苗的核心部件，腫瘤抗原被注射到患者體内後，會激活機體免疫系統殺滅腫瘤細胞的特異性免疫反應。
在理想的情況下，癌症疫苗所選用的抗原應該存在于所有癌細胞中，并且是癌細胞存活所必需的，而在正常細胞中不存在。
但是，想要找到完美的腫瘤抗原并不容易。一方面，腫瘤相關抗原是一種自身抗原，因而患者對這些抗原可能已經有中樞耐受；另一方面，腫瘤相關抗原在正常細胞中也有存在，這就導緻在免疫系統受到刺激後，正常細胞可能也會被誤傷。
在抗原的選擇完成後，如何扭轉腫瘤微環境中免疫抑制的情況，也是一門學問。
因為，癌症疫苗發揮功能離不開免疫系統的參與，但考慮到很多腫瘤本身具有抑制免疫系統的能力，具有殺傷能力的免疫系統在腫瘤周邊和内部的免疫能力會受到極大的抑制。比如，CD8+ T 細胞在進入腫瘤核心前就已經被抑制了。
縱觀全球，尚無任何一款産品進入臨床 3 期。可以說，目前 mRNA 技術在其它領域的嘗試，還隻能是藥企的一個遠期布局。
Moderna 或将率先開啟新時代
不過，如今看來，mRNA 技術迎來新突破已經越來越近。
種子選手，是 Moderna 的腫瘤治療疫苗 mRNA-4157，一款高端定制化的産品。
其首先對患者的癌症組織和血液樣本中的癌細胞進行二代測序，找到基因突變的位點；
随後根據每位患者免疫系統的獨特特征和癌症的特定突變，選擇出最能夠激發人體免疫反應的新抗原序列；
最後，創建能夠編碼每種突變的疫苗，并将其加載到單個 mRNA 分子上。
随着疫苗注射到患者體内，mRNA 上攜帶的指令就會告訴患者的癌細胞表達所選的新表位，這樣患者自身的免疫系統，就能夠識别出腫瘤細胞，并精準殺滅。
如今來看，這一設計的效果頗為不錯。
2022 年 12 月 13 日，Moderna 宣布，其 mRNA 疫苗 mRNA-4157 聯合 PD-1 抑制劑 K 藥，用于黑色素瘤術後防複發的輔助治療的 2b 期臨床達到主要終點，可以将複發或死亡風險降低 44%。
與此同時，Moderna 表示，計劃于 2023 年啟動 mRNA-4157 的三期臨床，并快速拓展到其他瘤種。
這并不意味着 mRNA-4157 已經成功，但至少證明了一點，mRNA 技術正在加速向前。
當然，驅動 mRNA 技術向前的選手，不僅是 Moderna，還包括 BioNtech 等海外實力選手，甚至是國内的潛力新星，諸如斯微生物、威斯津、深信生物、藍鵲生物等。
期待未來在預防性疫苗，治療性疫苗和免疫療法領域，mRNA 技術能給我們帶來更多驚喜。
