11 月 7 日，四川大學華西醫院生物治療全國重點實驗室邵振華 - 顔微研究團隊，聯合山東大學孫金鵬 - 于曉教授團隊，在Nature發表了最新研究論文 "Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1"。
四川大學華西醫院爲本課題第一完成單位和第一通訊單位；四川大學華西醫院博士後徐政、申思遠，及博士生于靖靖、吳超、趙暢爲本文的共同第一作者（共 7 人）；邵振華研究員和顔微研究員爲本論文共同通訊作者。另外，生物治療全國重點實驗室魏于全院士和楊勝勇教授爲本研究提供了重要幫助。
該研究首次對臨床重要精神疾病藥物靶标 TAAR1 的藥理學和分子機制進行了表征；發現了 TAAR1 受體中藥物識别口袋的可塑性；并基于新機制，篩選獲得靶向 TAAR1 的新配體，爲靶向 TAAR1 的藥物開發提供了非常重要的理論基礎。
爲了研究 TAAR1 與配體的藥理學機制，研究團隊探索了一系列内源性生物胺、臨床藥物等激活 TARR1 的多種 G 蛋白信号途徑。基于藥物分子的構效關系，篩選了一系列相關化合物配體庫，發現了兒茶酚胺類藥物 Fenoldopam 和 A77363（兩者均是多巴胺受體的激動劑）能夠激活 hTAAR1。不難發現，該類化合物分子具有與 β - 苯乙胺（β -PEA）相似的核心藥效基團。
抗精神分裂症的經典藥物大多數作用于多巴胺受體，而 SEP-363856 作爲非多巴胺受體的新一代抗精神病臨床藥物，在藥物研發曆史上具有重要的裏程碑意義。研究表明 SEP-363856 作爲 TAAR1 的完全激動劑和 5-HT1AR 的部分激動劑，該研究探索了 SEP-363856 對 TAAR1 與 5-HT1AR 雙靶點的作用機制，揭示了兩類受體中的通用識别基序；進而發現了 TAAR1 中的 F186 位點對 SEP-363856 的識别和受體激活起關鍵作用，相對應，5-HT1AR 中的 K191 對 SEP-363856 的識别并未有影響。
該研究多維度揭示了 TAAR1 受體的藥理學機制，對未來精神分裂症、抑郁症等重大慢病的創新藥物研發具有指導意義。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06804-z
