圖片來源 @視覺中國
文 | 氨基觀察
當跟随策略不再奏效，投入産出比不斷降低，創新藥江湖的秩序正在重排，所有人都在尋找新的出路。
眼下，當所有人都在言必談 FIC 與創新的關系、意義之際，一個 " 不合時宜 " 的策略再度進入人們視線——老靶點新用。
這并不是什麽新鮮事，不少海外藥企也一直在圍繞老靶點做文章，甚至有藥企利用這一模式，賺到了 10 億美金。
而在國内，上海誼衆可能要算這一策略的大赢家，靠改良型新藥紫杉醇膠束，這一并不突出的産品，不僅獲得了盈利，還成爲第一家對外分紅的創新藥企。
在市場眼中，上海誼衆可能不夠創新，但其依然爲我們帶來了新的思考，創新藥研發該如何尋找投入産出比的最優解？
或許，更多創新藥企需要從新藥立項這一源頭思考，自己到底是要做開拓者還是颠覆者。
01 從上海誼衆分紅說起
在一衆明星 biotech 還在虧損中掙紮之際，一家名不見經傳的 biotech 不僅率先實現了盈利，并開始回饋投資者，進行分紅。
4 月 12 日，上海誼衆公布了 2022 年年度分紅方案：以 1.44 億股股本爲基數，向全體股東每 10 股派發現金紅利 3 元，合計派發現金紅利 4316.64 萬元。
放眼整個生物制藥闆塊，能夠實現盈利并且分紅的 biotech，絕對算得上是珍稀物種。
更令大部分投資者意想不到的是，相比明星 biotech 們的管線，就是這樣一家率先分紅的 biotech，其實現盈利的品種顯得科技感、創新性不足。
支撐上海誼衆業績的核心産品是一款紫杉醇膠束。提到紫杉醇大部分人應該并不陌生，這是我國腫瘤領域的第一大常用藥。而紫杉醇制劑原研藥物即便已上市三十年、仿制藥無數，但在 2021 年銷售額仍舊突破了 10 億美元。
上海誼衆目前唯一上市的産品，是改良型新藥紫杉醇膠束。其通過劑型改良，利用膠束的形式顯著增加紫杉醇在水中的溶解度，提高治療劑量；且藥物包裹其中，可避免體内的降解失活，從而減少毒副反應。
在實際臨床中，在紫杉醇膠束的最大耐受劑量能夠達到普通紫杉醇給藥劑量的兩倍以上，常用劑量是後者的 1.75 倍。雖然紫杉醇膠束通過接近翻倍的劑量達到了翻倍的 ORR，但同時高的劑量也帶來了翻倍的血液毒性。
不過，這也并未影響紫杉醇膠束的放量。2023 年上半年，靠着這款産品，上海誼衆營收 2 億元，同比增長 178.88%；淨利潤 1 億元，同比增長 70.73%。
與上海誼衆亮眼業績相反的是其在研發上的投入，2022 年上半年研發投入僅爲 253 萬元，雖然在 2023 年上半年這一數字增長到了 898 萬元，但與大部分 biotech 動辄過億的研發投入相比，誼衆藥業在研發上的投入實在不算高。
但不能否認，在研發及投資回報方面，老靶點新用這一策略，的确爲上海誼衆帶來了不錯的回報。
02 老靶點也有春天
老靶點新用并非什麽新鮮事。
雖然近些年基礎研究有很多進展，也發現了許多有潛力的新靶點，但離最終證實能讓患者獲益還有很長的路。因此，不少藥企在創新的同時，也瞄準老靶點進行優化。
事實上，困擾老靶點的問題不外乎兩點，一個是療效、一個是安全性。通過優化若是能解決這兩個問題，那麽老靶點也能煥發出新的生機。
上海誼衆正是通過劑型優化，獲得了更高的療效。複星醫藥的甲氧依托咪酯，則是針對老靶點的安全問題進行改進。
甲氧依托咪酯是一種咪唑類短效靜脈全身麻醉藥，其分子結構與依托咪酯相似，保留了依托咪酯起效迅速、恢複迅速、治療指數大、循環穩定、對呼吸系統影響小的優點。
同時，其針對依托咪酯的酯側鏈進行了修飾，這也使得其相對于依托咪酯對腎上腺皮質抑制作用較輕。目前，這一産品已經進入三期臨床試驗。
海外方面，老靶點新用的案例更多。比如，加拿大生物技術公司 Inversago，其核心管線就是一款經由老靶點改造而來創新藥。Inversago 的核心管線是一款口服 CB1 反向激動劑 INV-202。CB1 蛋白在代謝和食欲調節中發揮着重要作用，因此 INV-202 在減重、糖尿病腎病的代謝疾病領域均有治療潛力。
早在 2006 年，賽諾菲針對這一靶點研發的減肥藥物利莫那班就在歐盟獲批上市，當時，這款藥物一度被寄予厚望，有潛力成爲一款重磅炸彈藥物。
然而遺憾的是，這種藥物分子無一例外會進入腦部，增加患者患抑郁症和自殺的風險。也是因爲這一問題，2008 年這款藥物在歐盟撤市，這一靶點也被塵封了起來。
如今，随着制藥技術的不斷發展，這一老靶點被再度喚醒進行優化。Inversago 研發的 INV-202 具有更大的分子量、更強的極性，很難穿越血腦屏障。這可以避免利莫那班進入大腦之後産生神經副作用。今年 8 月，諾和諾德以 10.75 億美元價格收購了 Inversago，看中的就是 INV-202。
通過對安全性問題提出新的解決方案，CB1 這一老靶點再度迎來了春天。
更典型的老靶點新用或許在 CNS（中樞神經系統）新藥領域。衆所周知，由于發病機制的複雜性，近 20 年 CNS 領域藥物研發的重要進展很少。而很多人則認爲 CNS 創新藥必須是新靶點、新技術才能帶來突破。
但實際上，絕大多數 CNS 創新藥是在原有已知能夠對特定情緒、認知有作用的靶點上改造而成。比如強生研發的抗抑郁藥物，esketamine（右氯胺酮）。
氯胺酮是一種手術中常用的麻醉藥，俗稱 "K 粉 "，可能被濫用，因此需要嚴格管制。而 esketamine 是氯胺酮的 S- 型對映體，對氯胺酮在分子結構上進行了修飾改良，可以通過調節谷氨酸受體功能，幫助修複抑郁症患者大腦細胞的神經連接，成爲近 30 年來第一個獲批用于有自殺傾向患者的抗抑郁藥。
這些案例足以說明，新藥研發不僅在于尋找新靶點，老靶點新用也可以做出有臨床價值的新藥，爲患者提供新的治療選擇，爲藥企帶來回報。
03 創新藥的立項藝術
當熱門靶點過分内卷，市場追求更高的投入産出比之際，海内外藥企針對老靶點的改造計劃，也爲我們帶來了另一種解題思路：
相比于藥企紮堆的新靶點，這種被人忽視的老靶點，反而更有可能帶來意外之喜。
這就是創新藥的立項藝術。
正所謂，萬事開頭難，創新藥研發更是如此。新藥立項是研發第一步也是最關鍵的一步。一個好的創新藥，從研發開始就需要做出嚴謹的規劃和布局。明确創新藥研發的大緻方向，選擇什麽樣的靶點，後續藥物研發的适應症如何選擇。
一旦在立項之初選錯了方向、靶點，後續的新藥研發很可能全盤垮掉。這一點在 CDE 發布《2022 年度藥品審評報告》中，也得到了證實。在創新藥被 CDE 勸退的原因中，藥物研發立項方向的不恰當選擇是最常見的問題之一。
回到當下來說，在創新藥立項的過程中，随着内卷加劇，靶點選擇的前移似乎成了必然。但與此同時，靶點的選擇越新，所需要面對的風險也就越高。在這樣的情況下，老靶點改造的可行性也愈發凸顯。
當然，決定老靶點改造的核心，仍然是改造後藥物的競争性如何。
過去可能因爲技術上的原因，導緻老靶點的安全性、有效性難以獲得競争優勢。而在進行優化之後，隻有老靶點安全新、有效性上的 bug 被徹底修補，才能重新獲得一戰之力。
而說到創新藥的立項選擇，除了老靶點新用，細分适應症所蘊藏的機會也不容忽視。
迄今爲止，國内不少創新藥企的藥物研發方向仍都集中在腫瘤這一個大方向上。據 CDE 公布的《2022 年度藥品評審報告》顯示，2022 年批準的 1250 件化藥 NDA 中，抗腫瘤藥物爲 566 件，占比高達 55.92%；生物藥領域，抗腫瘤藥物同樣占據半壁江山。
不可否認，腫瘤這一大領域的市場空間相當高，畢竟在這一領域誕生了 K 藥、O 藥、DS-8201 等諸多明星藥物。但與此同時，在腫瘤領域的布局者同樣也更多。
HER2、claudin 18.2、Trop-2 這些熱門靶點無一不是數十家藥企競争。而參考 PD-1 領域過去的經驗來看，最終能留下姓名的隻有幾位頭部玩家。
與其在這些熱門領域做炮灰，不如在一些小衆領域獨美。要知道，由于疾病種類多樣帶來臨床需求的多而散，所以新藥研發的創新機會其實更爲分散，實際上現有的創新藥研發仍然存在大量的無人區領域。
選大還是選小，同樣是一門藝術。當然，這些細分領域所蘊藏的機會，也可能更爲可觀。
相較于老靶點新用的颠覆，這更是一種開拓，找到臨床未滿足需求，而這也是創新藥研發立項的關鍵所在。必須找到未滿足需求所在，才可以确立項目的新藥産品特征（TPP）和臨床開發計劃（CDP）。
如果連臨床未滿足需求都找不到，隻是一廂情願把所謂的臨床需求基于臨床前部分數據的優勢，是無法在後續的商業世界中獲得藥物競争力的。
總而言之，立項是創新藥研發的源頭。一個合理的立項應該最大程度地利用技術可能性、規避風險，去盡可能爲藥物研發寫出一個完美的開端。
