慢性持續瘙癢之謎

利維坦按：

當被蚊蟲叮咬後，如果奇癢難捱，估計有不少人會用力用指甲按壓一下傷口處，這種短暫的微痛感可以稍微緩解一下瘙癢的感受。急性瘙癢還好說，畢竟這種感受是暫時的，但對于慢性瘙癢，那感受可就太折磨人了：瘙癢會持續很長時間，而且可能很強烈。你越是抓撓，就會越癢。越癢，就越想撓。從而陷入越撓越癢、越癢越撓的死循環……時間一長，皮膚發炎、腫脹開裂，患處變得粗糙，出現鱗屑，嚴重的甚至影響到睡眠和日常生活。

大腦通過瘙癢的信号，究竟想要提示給你什麽？

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瘙癢一直是一個令科學家們難以理解的人類基本感受，它可以通過一次簡單的蚊蟲叮咬而引發。盡管經過了幾個世紀的研究，但我們對瘙癢的理解仍然充滿困擾。

兩位科學家在《免疫》（Immunity）雜志的一篇評論中寫道，瘙癢被描述爲最可怕的感受之一 [ 1 ] 。在但丁的《神曲》中，造假者會永遠遭受 " 無法緩解的劇烈瘙癢的折磨 "。然而，研究人員指出，" 在過去 360 多年的時間裏，對瘙癢治療幾乎沒有取得什麽實質性進展。"

慢性瘙癢是如此可怕，以至于它是但丁《神曲》中犯有欺詐或背叛行爲的地獄靈魂所遭受的懲罰，正如古斯塔夫 · 多雷 1892 年的插圖所示。© Wikimedia Commons

這種情況終于開始出現了轉機。過去的 10 年裏，科學家們在理解這種令人煩躁懊惱的感受方面取得了一些進展。這可以緩解其他有害刺激（例如疼痛）引起的瘙癢。他們甚至開始區分一種類型的瘙癢與另一種類型的瘙癢，方法是用引起瘙癢的植物刺激研究參與者，或者删除小鼠中與瘙癢相關的基因。

這項廣泛的研究逐漸超越了對于由組胺引起的常見急性瘙癢（比如蚊蟲叮咬，或者毒葛引起的瘙癢）的理解，揭示了這種持續數周甚至數年、令人痛苦的瘙癢所涉及的複雜機制和人群。所謂慢性瘙癢，可以由多種因素引起——從體内分泌的化學物質到神經失調，而且，在許多情況下，并沒有已知的病因或治療方法。

這項研究不僅僅是一項學術訓練（或者是爲了讓蚊子的傷痕更快消退）。急性瘙癢是短暫的，但慢性瘙癢每年可能會困擾大約 7% 的人，并且五分之一的人會在一生中的某個時候經曆過這種症狀。除了令人發狂的持續抓撓沖動之外，這種情況還會導緻抑郁、睡眠不足和生活質量急劇下降。" 它可能像慢性疼痛一樣具有破壞性，"耶魯大學醫學院的瘙癢研究員羅伯特 · 拉莫特（Robert LaMotte）說。

而疼痛，實際上是瘙癢故事的開始。

識别瘙癢

在過去的一個世紀裏，瘙癢通常被認爲是疼痛的低級版本。例如，在 20 年代初，奧地利裔德國生理學家和疼痛研究員馬克斯 · 馮 · 弗雷（Max von Frey）在一項頗具影響力的研究中記錄到，輕微的皮膚刺痛會讓研究參與者産生瘙癢的感受。這種概念在接下來的幾十年裏一直影響着瘙癢研究領域。

但最終，瘙癢僅僅是疼痛一個子集的觀念開始崩潰。科學家們确定，他們不能僅通過降低疼痛的強度而将疼痛轉化爲瘙癢，或者通過增加瘙癢的強度将其轉化爲疼痛。然而，疼痛和瘙癢的神經通路似乎非常相似，而且深深地交織在一起，以至于多年來科學家們對這兩種反應是如何與身體相連的缺乏清晰的了解。

随後，到了 2007 年，瘙癢終于擺脫了疼痛的陰影，進入了自己的光明之中。

那一年，《自然》（Nature）雜志上的一篇開創性論文 [ 2 ] ，報道了第一個專有的瘙癢受體——中樞神經系統神經細胞上的一種蛋白質，它隻對瘙癢産生特異性反應，但對疼痛沒有反應。這表明，瘙癢這種感覺可能會通過自己獨立的通路到達大腦。

聖路易斯華盛頓大學醫學院的陳宙峰（Zhou-Feng Chen）及其同事證明，無論研究人員進行何種嘗試，經過基因改造而缺乏這種受體（被稱爲胃泌素釋放肽受體 [ gastrin-releasing peptide receptor ] ）基因的小鼠仍然可以感到疼痛，但幾乎感覺不到癢 [ 3 ] 。

" 這改變了我們的認知範式，" 聖路易斯華盛頓大學醫學院瘙癢研究中心的皮膚科醫生布萊恩 · 金（Brian Kim）說道。金表示，揭示瘙癢作爲一種獨立的感覺，有自己專有的傳導途徑，是理解瘙癢的一大關鍵進展。

自發現第一個瘙癢受體以來，研究人員發現了更多與慢性瘙癢有關的細胞因子，将其與急性瘙癢區分開來。他們發現，慢性瘙癢和急性瘙癢通過不同的神經元集群傳遞信号，沿着它們自己專有的通路在神經系統中傳播。當研究人員在健康志願者的實驗中模拟慢性瘙癢時，磁共振成像顯示，這兩種類型的瘙癢會引發不同的大腦活動模式 [ 4 ] 。

這些最基本的觀察揭示了我們對于瘙癢還有多少需要了解的地方。但它們也有助于開辟一條途徑，爲那些患有慢性瘙癢的人提供幫助。這種感覺可能會非常糟糕，例如，一些患有肝病的人正是因爲瘙癢而接受了移植手術。其他人則選擇停止使用基本的抗癌藥物，因爲這些藥物可能會引起瘙癢。

引起瘙癢的途徑有很多，但科學家已經發現了兩種獨立的神經亞型，它們将瘙癢信息傳遞到脊髓和大腦。組胺途徑（左側）主要參與急性瘙癢，當蚊子叮咬等觸發刺激身體的免疫系統釋放組胺時，組胺受體被激活。非組胺瘙癢（右側）可能由各種内部和外部觸發器引發，包括細胞因子等免疫系統分子、被稱爲蛋白酶的酶以及抗瘧藥氯喹。在觸發器激活任一途徑的受體後，酶開始運轉，促使離子通道打開，刺激神經發出瘙癢信号傳遞到脊髓和大腦。© knowable magazine

多年來，研究人員一直專注于組胺引起的瘙癢，這一瘙癢類型之所以更易研究，部分原因是它是由單一化合物驅動的。實驗者可以将已知的刺激物塗抹到皮膚上或注射進皮膚内，促使身體産生組胺，産生熟悉的腫脹反應，這種反應可以通過皮質醇素等抗組胺藥來緩解。但大多數慢性瘙癢（嚴格來說，持續超過 6 周的瘙癢）并不涉及組胺。導緻慢性瘙癢的原因有很多，也複雜得多。

現在，随着科學家将研究重心重新聚焦于慢性非組胺瘙癢，他們正在采用老式方法進行大部分研究：讓人和動物感到癢。

逐個刺激

引發瘙癢并不像看起來那麽簡單。對于鎖定非組胺瘙癢的方法之一是用來自一種名爲刺毛黧豆（俗稱虎爪豆）的熱帶植物的微小刺毛刺激人和動物。

在一系列關鍵實驗中，拉莫特及其同事取了大約 10 根這種刺毛，這些刺毛尖端僅幾微米，将它們插入研究參與者的皮膚中約 0.2 毫米。每次間隔 30 秒，持續 20 分鍾，被刺的人會報告他們的感受，如刺痛、灼燒或瘙癢，以及強度。

研究證實，刺毛中的一種被稱爲黧豆蛋白酶（mucunain）的化合物，會迅速引起瘙癢，但與許多基于植物引起瘙癢的化合物不同，它不會激活組胺。這使得刺毛黧豆毛刺成爲了研究非組胺瘙癢回路、并可能爲慢性瘙癢機制提供見解的有力工具。

刺毛黧豆是豌豆科的一種熱帶植物，它能引起不涉及組胺的瘙癢，使研究人員能夠研究複雜的非組胺瘙癢。在電子顯微照片中可以看到，刺毛黧豆的刺毛（A），有微小的倒刺（B）。研究人員使用手術海綿将刺毛固定到上面，制成了 " 刺毛插入器 "（C），他們在實驗中用它來引發人體的瘙癢。© The Journal of Neurophysiology

接下來，拉莫特及其同事在實驗中使用黧豆蛋白酶刺激人類細胞，以分析哪些受體蛋白可能接收并對瘙癢産生響應。他們發現兩種這類受體的反應，分别稱爲 PAR2 和 PAR4。識别這些與瘙癢相關的受體可以幫助使藥物更接近潛在的治療方法。

爲了更全面地了解瘙癢的基礎原理并幫助将其與疼痛區分開，拉莫特及其同事深入研究了小鼠抓撓行爲的微妙之處。他們了解了在小鼠身上注射各種刺激物的位置，以可靠地區分引起癢的抓撓與引起痛的抓撓。

10 多年來，研究人員一直在利用小鼠和人類相似的瘙癢生物學機制（如受體和神經通路）。這意味着，他們現在可以在兩者之間不斷橫向比較，例如注射相似的化學物質，并跟蹤行爲（人類的自我報告，小鼠的動作）的強度和持續時間。

與此同時，約翰霍普金斯大學的瘙癢研究員董欣中（Xinzhong Dong）的實驗室利用小鼠找到了真正專門用于瘙癢的神經末梢。他說：" 你一旦激活那些神經，就有了瘙癢感覺；而且你不感覺到痛。"研究人員在 2012 年《自然神經科學》（Nature Neuroscience）雜志上發布的研究表明 [ 5 ] ，當關閉這些專門的瘙癢神經通路時，小鼠對引起瘙癢的刺激免疫，但仍然能感到疼痛。

其他研究人員緻力于通過更純粹的實驗性瘙癢來揭示瘙癢的奧秘。

當時供職于京都大學的皮膚病學研究員生駒秋彥（Akihiko Ikoma）及其同事采用了一種機械方法來解決這個問題。該團隊沒有依賴化合物，而是開發了一個以特定頻率振動的小線圈。正如該團隊 2013 年在《疼痛》期刊（the journal PAIN）上描述的那樣 [ 6 ] ，當這個線圈接觸到人臉上的細毛時，會産生一種需要超過 10 分鍾才能完全消失的瘙癢感。這項工作幫助科學家定位了皮膚周圍獨立于組胺或其他引起瘙癢的化學物質的特定瘙癢神經元。

這兩種方法都希望識别出不同類型瘙癢特有的神經元和通路。這最終将有助于科學家研究可以緩解長期慢性瘙癢的藥物。

但關于瘙癢的複雜通路還有更多需要解開的謎團，新的受體和神經細胞仍在不斷被發現。

與疼痛的關系

從魚類到靈長類動物，整個動物界都存在瘙癢現象。盡管取得了這些進步，但董欣中和霍普金斯大學同事馬克 · 雷（Mark Lay）在 2020 年《神經科學年度評論》（Annual Review of Neuroscience）中指出，" 瘙癢的感知在很大程度上仍然是個謎 " [ 7 ] 。

一方面，盡管已經取得了進展，但瘙癢和疼痛交織在一起的本質仍然難以理清。原因之一可能是兩者都源于自我保護。正如疼痛會發出遠離危險事物的信号一樣，瘙癢會促使抓撓，例如，抓撓可以通過趕走寄生蟲來預防感染。抓撓似乎還有助于招募可以抵禦感染的局部免疫細胞。

瘙癢和疼痛也存在一種特殊的重疊，即使是偶爾抓撓的人也很熟悉：抓撓會産生輕微的疼痛，這種疼痛往往會掩蓋瘙癢的感覺。一些研究人員指出，當神經元群被激活時——其中一些是針對瘙癢的，一些是針對疼痛的——疼痛刺激如果足夠強，可以掩蓋瘙癢信号。

盡管有新的僅限于瘙癢的發現，但許多神經似乎确實參與了疼痛和瘙癢刺激的傳遞。這種令人困惑的重疊現象在患有特應性皮炎（atopic dermatitis）等慢性疾病的人身上得到了體現。在這些情況下，皮膚中的神經對瘙癢變得高度敏感，并将通常是疼痛的刺激感知爲瘙癢，或者隻是機械性或熱刺激。這類似于一些患有慢性疼痛的人的體驗，即便輕微的觸摸實際上也會造成傷害。而基礎的神經系統故障，例如神經受壓或受損，可能會在某些人身上引起疼痛，但在另一些人身上産生瘙癢。

董欣中說，與疼痛的重疊還表現在瘙癢從皮膚周圍神經傳播到脊髓直至大腦的方式上，但目前人們對此還知之甚少。

所有這些揮之不去的謎團意味着，瘙癢——尤其是慢性瘙癢——極難得到有效治療。" 就像疼痛一樣，沒有一種止痛藥可以消除所有類型的疼痛，" 邁阿密大學皮膚科醫生、國際瘙癢研究論壇創始人吉爾 · 約西波維奇（Gil Yosipovitch）說。" 我的病人有很多複雜的情況，他們需要不止一種藥物或藥膏，類似于患有慢性疼痛的病人。而且需要大量的時間和耐心。"

對于大多數人來說，瘙癢仍然是一種短暫的刺激，可能是因爲夏天的蚊蟲叮咬或冬天皮膚幹燥。但作爲一名臨床醫生和研究科學家，金表示，他所看到的慢性瘙癢帶來的所有痛苦促使他在實驗室更加努力地工作，以了解這種折磨人的感覺并糾正多年來的誤解。" 這隻是一系列的忽視，" 他說。

參考文獻：

[ 1 ] www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761320301667

[ 2 ] www.nature.com/articles/nature06029

[ 3 ] www.cell.com/about/doi/story/10.1016/vid.2015.06.03.2074

[ 4 ] www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1053811911012936

[ 5 ] www.nature.com/articles/nn.3289

[ 6 ] www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304395913000778#!

[ 7 ] www.annualreviews.org/doi/full/10.1146/annurev-neuro-083019-024537

文 /Katherine Harmon Courage

譯 /tamiya2

校對 /tim