作者｜向陽
編輯｜廖穎瑤
孤坐 40 年冷闆凳，因爲沒有科研經費，沒有科研成果，三次被解雇，癡迷于 mRNA 免疫反應研究的匈牙利科學家卡塔林 · 卡裏科終于得到了她最大的回報——與美國科學家德魯 · 韋斯曼（Drew Weissman）一起被授予 2023 年諾貝爾生理學或醫學獎。
◎ 2023 年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者。/ nobelprize.org
他們在核苷堿基修飾方面的發現，使得開發針對新冠感染的有效 mRNA 疫苗成爲可能。但是，mRNA 技術的價值遠不盡于此。mRNA 作爲疫苗或藥物，可應用于預防傳染病、治療腫瘤和蛋白替代療法。複旦大學附屬華山醫院感染科主任張文宏教授點評說道，mRNA 疫苗技術落地是人類文明史上的又一次 " 盜火 "，預示可能會帶來生物醫藥領域的巨變。
01
問鼎諾獎，mRNA 疫苗憑什麽？
卡裏科不是研究 mRNA 疫苗技術的第一人，早在 1961 年的加州理工學院的實驗室裏，科學家首次提取到 mRNA。
mRNA（Messenger RNA），是由 DNA 的一條鏈作爲模闆轉錄而來的，攜帶遺傳信息的能指導蛋白質合成的一類單鏈 RNA。而且，mRNA 在 DNA 和蛋白質之間扮演着 " 中間人 " 的角色，負責傳遞信息。作爲一種特别的基因中介，mRNA 能透過傳送訊息到人體内，來教育或引導人體細胞來抵抗病毒。理論上，如果能操控制造 mRNA，告訴它要制造哪些蛋白質，就會相應去抵抗疾病。
◎ mRNA 包含四個不同的堿基，縮寫爲 A、U、G 和 C。諾貝爾獎獲得者發現，堿基改性 mRNA 可用于阻止炎症反應的激活（信号分子的分泌），并在 mRNA 輸送到細胞時增加蛋白質的産生。/ nobelprize.org
1978 年拿到博士學位的卡裏科開始研究 mRNA，将其視爲終生奮鬥的目标。她認爲這是一種很特别的 RNA，甚至預見到其可以作爲人類強有力的抵抗疾病的武器。
但在 20 世紀 80 年代，mRNA 研究不被科學界看好。長期以來，mRNA 作爲疫苗的研究，因爲受到分子的不穩定性、免疫刺激不足和 mRNA 遞送時的低表達水平的阻礙而進展緩慢。
用 mRNA 制藥存在着不爲人知的緻命缺陷，它在到達靶細胞之前，就被人體的防禦系統破壞了。更嚴重的是，人體會本能地反擊外來入侵者，産生嚴重的免疫反應，甚至導緻死亡。這對于之前信心滿滿的科學家是當頭一棒。
當大多數研究者果斷放棄 mRNA，卡裏科仍然堅信 mRNA 的價值。她也爲此付出了巨大的代價：三次失去工作，被降職，沒有經費，曾在美國數個實驗室被趕來趕去……
◎ 新冠 mRNA 疫苗。/ 視覺中國
多年之後，mRNA 分子的不穩定性首先被科學界攻克，此時 mRNA 技術的第二個難題——不能産生足夠的免疫反應，直接關系到 mRNA 疫苗的成敗。卡裏科從未停止思考和探索，她在複印研究論文時偶然遇到了韋斯曼教授，兩人很快開展了卓有成效的合作，并通過 mRNA 修飾技術，成功解決了這一難題。
2005 年，他們在《免疫》雜志上發表了開創性的成果，指出用天然存在的修飾堿基（例如假尿苷）取代稱爲尿苷的 mRNA 堿基可以大大減少炎症反應。他們的這一發現對使用 mRNA 作爲治療手段具有深遠的意義。
當全球新冠疫情大爆發時，卡裏科和韋斯曼在實驗室工作的真正價值，以一種及時雨的方式顯現出來。新冠病毒基因序列發布 42 天後，科學家在 mRNA 技術助力下迅速設計出了第一款 mRNA 疫苗。就算病毒變異導緻疫苗失效，mRNA 技術也可以在很短的時間内（1-2 個月），改變 mRNA 序列，推出升級版的疫苗。這些疫苗的使用，拯救了無數人的生命和健康，使社會重新開放，生活恢複煙火氣。
◎ COVID-19 大流行前的疫苗生産方法。/ nobelprize.org
mRNA 屬于核酸疫苗，系通過直接注射 mRNA 在體内表達特異性蛋白來保持持續的免疫應答，建立很強的免疫力。mRNA 疫苗包含一種遺傳指令，當體外人工合成的 mRNA 被注射入體内時，它 " 命令 " 細胞産生大量病毒蛋白，免疫系統将這些它們識别爲外來物質，會發起攻擊并學會如何對抗這些病毒，因此能夠對于未來的感染提前建立防禦機制。
而大多數傳統疫苗，例如基于病毒的滅活疫苗或減毒疫苗，抑或是基于蛋白質和載體的疫苗，原理是刺激免疫系統制造保護性抗體和其他防禦措施，以抵禦未來的感染。
時至今日，默默無聞了 40 年的卡裏科終于迎來了科研事業的高峰。
◎ 卡塔琳 · 卡裏科和德魯 · 魏斯曼正在接受一劑他們幫助研制的 COVID-19 疫苗。/ Penn MAedicine
02
mRNA 疫苗将回歸 " 初心 " 攻克癌症？
mRNA 技術成功遏制了新冠，但又不止新冠，對于腫瘤性疾病、遺傳性疾病、免疫性疾病，将帶來極大的前景。在學界看來，預防治療腫瘤或許才是 mRNA 疫苗隐藏最深的價值，最顯神通之處。事實上，關于 mRNA 疫苗的早期工作大都集中在癌症的治療性疫苗研發方面。
社會人口老齡化加速，以及生态環境和生活方式的改變，全球癌症負擔日益加重成爲醫學領域面臨的重大挑戰。世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）發布的全球癌症負擔報告顯示，2020 年全球新發癌症病例 1929 萬例，全球癌症死亡病例 996 萬例。預計到 2040 年，全球癌症負擔将達到 2840 萬例，比 2020 年增加 47%。而中國的癌症新發病例和死亡人數位列全球第一。随着惡性腫瘤發病數持續上升，我國每年所需的相關醫療花費超過 2200 億元。
◎ 全球癌症負擔日益加重。/ 站酷海洛
用 mRNA 技術對抗癌症越來越受到關注。上海交通大學醫學院松江研究院研究員仇子龍認爲，mRNA 疫苗未來在作爲針對癌症的治療性疫苗上潛力最大。中國優生科學協會婦兒免疫學分會秘書長王月丹直言，mRNA 疫苗特别适合做腫瘤疫苗。
不同于乙肝疫苗、HPV 疫苗屬于預防性癌症疫苗，mRNA 癌症疫苗是治療性的，旨在針對腫瘤細胞優先表達的腫瘤相關抗原。mRNA 不僅适用于現成的癌症疫苗，而且适用于個性化新抗原疫苗接種。目前癌症疫苗研究基于 mRNA 平台得到了迅速發展。
2023 年 2 月，莫德納與默沙東宣布，其腫瘤新抗原 mRNA 疫苗 mRNA-4157，與 PD-1 抗體聯合輔助治療高危黑色素瘤，獲美國食品藥品監督管理局的突破性療法認證，這是全球首個獲此認證的 mRNA 腫瘤疫苗。該聯合療法能夠将患者複發或死亡風險降低 44%，現已推進到 3 期臨床試驗階段，也是全球首個進入 3 期臨床試驗的 mRNA 癌症疫苗。
◎ mRNA-4157 癌症疫苗設計圖。/ 網絡圖片
在國内，用于治療癌症的 mRNA 疫苗研發也取得了一定的進展。2023 年 3 月，由北京立康生命公司自主研發的 "LK101 注射液 " 獲得國家藥監局藥品審評中心臨床試驗默示許可，這是國内第一款獲批臨床的個性化 mRNA 腫瘤疫苗。
目前，全球針對癌症領域的 mRNA 疫苗涉及的臨床試驗适應症包括了乳腺癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤等腫瘤，一些試驗與其他腫瘤免疫類藥物聯合使用。
除了癌症之外， 目前針對感染病領域 mRNA 疫苗開展的臨床研究有很多，适應症涵蓋狂犬病、人偏肺病毒、寨卡病毒、巨細胞病毒和艾滋病病毒（HIV）等，其中針對 HIV 的多項臨床試驗已經進入了Ⅱ期臨床研究階段。
◎ 艾滋病病毒 3D 模型。/ 站酷海洛
新冠尚未徹底消滅，猴痘又來添亂，全球确診病例不斷增多。今年 6 月以來，國内本土猴痘确診病例數驟增，現在猴痘已被納入乙類傳染病進行管理。
9 月 23 日，中國生物發布消息稱，國藥集團中國生物楊曉明團隊與中生複諾健賈爲國團隊在權威期刊《自然 - 通訊》上發表了關于開發新型猴痘 mRNA 疫苗的最新研究，這是世界上第一個在 Nature 上發布的有效針對猴痘的 mRNA 疫苗的相關研究。該疫苗臨床試驗申請已獲國家藥品監督管理局藥品審評中心受理，即将開展臨床試驗。
◎ 關于開發新型猴痘 mRNA 疫苗的文章。/ Nature Communications
近期的動物研究結果表明，RNA 疫苗還有可能用于預防或治療過敏和自身免疫性疾病。未來 mRNA 技術或許能夠逐步涉足更多疾病領域。
" 我期望将來，此技術可用于開發治療不同疾病的疫苗，例如人類呼吸道合胞病毒、癌症、過敏症及其他傳染病。醫療的根本用途是服務所有人，包括弱勢社群和貧窮人士。" 卡裏科教授做客香港中文大學曾這樣說道。
RECOMMEND
推薦閱讀
