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文|氨基觀察
絕經後女性身體會發生什麽變化?
絕大多數未曾親身經曆過的旁觀者或許會說:好像變得易怒了。但實際上易怒、睡眠質量下降、注意力不集中等隻是表面現象,真正困擾患者的是血管舒縮症狀(VMS),通常表現爲潮熱、潮紅及出汗。
這是絕經期女性尋求醫療幫助的最主要的原因,同時幫助絕經期女性減緩潮熱症狀,也成爲醫學界的重要課題之一。
緩解潮熱症狀的探索
潮熱是機體的一種主觀感覺,即面部、頸部和胸部的皮膚突然感覺強烈的發熱甚至大量出汗。伴随的客觀表現,就有心悸、焦慮、易怒等,随之體溫下降。
這個症狀的特點是:發作持續時間從幾秒鍾至數分鍾,頻率可爲數分鍾一次至數月一次,嚴重幹擾正常生活。尤其在夜間發作嚴重,會幹擾睡眠和影響精神狀态。
據統計,有 80% 的絕經女性會經曆潮熱的折磨,飽受折磨的患者也在尋找更佳的治療方案。
在過去很長一段時間,效果顯著的激素補充治療(HRT)成爲主要治療手段。
觸發潮熱的主要原因之一 , 就是體内激素水平的波動導緻體溫調節區變窄,大量臨床試驗證實雌激素能夠有效治療 50%~90%絕經後婦女的潮熱。研究結果顯示雌激素治療潮熱的效果是安慰劑的 2~5 倍。
激素療法不僅可以緩解潮熱和盜汗,還可以減少骨質丢失,降低骨折風險,局部給藥還可治療絕經期泌尿生殖系統綜合征,絕經後激素療法甚至可以降低心血管疾病和癡呆風險。
但激素療法有利有弊,在由美國國家心肺和血液研究所(National Heart, Lung, and Blood Institute)申辦、女性健康倡議(Women's Health Initiative,WHI)實施的一項随機、對照試驗中指出,此療法會增加患者心血管疾病、靜脈血栓栓塞(VTE)、乳腺癌和子宮内膜癌的風險。
該試驗結果使無數女性患者和醫務人員陷入恐慌,有數百萬患者停止了激素療法。由此,醫學界展開了對非激素療法的研究,希望更多的患者可以在不受到限制的情況下得到治療。
2013 年 7 月,FDA 批準 Noven 的 SSRI 藥物 Brisdelle(帕羅西汀)上市,用于治療中重度更年期婦女血管舒縮症狀。帕羅西汀原爲抗抑郁藥,它也成爲首款經 FDA 批準治療更年期婦女 VMS 的非激素藥物。不過,經臨床結果表明,此款療法不如激素療法有效,并且還伴随多項引發身體不适的副作用。
探索的腳步從未停止。2023 年,首款 FDA 批準的用于治療 VMS 的神經激肽 3(NK3)受體拮抗劑誕生了,這是非激素療法的重大突破。
新療法的誕生
5 月 12 日,FDA 官網顯示,安斯泰來的 first in class 新藥 Veozah ®(fezolinetant)獲批上市,用于治療絕經相關中度至重度血管舒縮症狀。
Fezolinetant 是一款口服、選擇性神經激肽 3(NK3)受體拮抗劑,通過阻斷神經激肽 3(NK3)與 Kisspeptin/ 神經激肽 / 強啡肽(KNDy)神經元的結合,調節大腦體溫調節中樞(下丘腦)的神經元活動,以降低絕經相關中重度 VMS 的頻率和嚴重程度。
此次獲批上市是基于名爲 BRIGHT SKY 項目的積極結果支持。
BRIGHT SKY 項目包含三項Ⅲ期臨床試驗,在美國、加拿大和歐洲共招募了超過 3000 例患有血管舒縮症狀的女性。SKYLIGHT 1 與 SKYLIGHT 2 試驗是爲期 12 周的雙盲、安慰劑對照組,再加上 40 周治療延伸期的試驗,其關鍵性研究成果驗證了 fezolinetant 在治療中重度停經 VMS 的療效與安全性,該試驗達到了評估子宮内膜健康的主要終點。
SKYLIGHT 4 試驗則是爲期 52 周的雙盲、安慰劑爲對照組試驗,進一步檢驗了此藥物的長期安全性。
在 SKYLIGHT 1 和 SKYLIGHT 2 試驗中,爲 1022 名 40 至 65 歲患有中度至重度血管舒縮症狀的女性每日口服一次 Veozah ® ( 30mg 和 45mg ) 的療效和安全性,同時進行安慰劑組對照。通過兩項試驗的結果可以發現,與安慰劑相比,服用 45mg Veozah ® 的中度至重度血管舒縮症狀的頻率和嚴重程度,從基線到第 4 周和第 12 周在統計學上均實現了顯著性的降低,兩項臨床中分别減少 2.6 次和 2.5 次。與傳統 HRT 相比,fezolinetant 作用起效更加迅速,并能持續數周。
考慮到激素療法對女性子宮内膜可能造成的損害,以及惡性腫瘤的發生可能性,SKYLIGHT 4 試驗針對性評估 fezolinetant 對子宮内膜健康的影響以及長期安全性和耐受性。在 Veozah ® 45 mg 劑量組中,子宮内膜活檢評估僅鑒别出了 1 例子宮内膜增生和 1 例子宮内膜惡性腫瘤。在 Veozah ® 45 mg 劑量組這些事件的比率≤ 1%,單邊 95% 置信限的上限≤ 4%,進一步證實了藥物的安全,評估子宮内膜健康的主要終點已經實現。
凡事無絕對,Veozah ® 也有其局限性,最常見的不良反應包括腹痛、腹瀉、失眠、背痛、潮熱和肝轉氨酶升高。需要注意的是,該藥物不能與 CYP1A2 抑制劑一起使用,且患有肝硬化、嚴重腎損害或終末期腎病的患者不可以服用 Veozah。
結尾
從早期激素療法到非激素療法的變革,背後是人們對于希望有效緩解絕經婦女痛苦的願景。
從商業的角度來看,安斯泰來目前爲 Veozah ® 制定的價格爲每月 550 美元,全年 6600 美元。全球女性深受 VMS 困擾,此類藥物或将成爲絕經期女性剛需,市場前景不可限量。
新藥物的誕生爲治療絕經期女性不适症狀的研究注入一劑興奮劑,相信未來,醫學界還将進一步探索潮熱發生機制,尋找更爲安全有效的治療方法緩,提高更年期婦女的生存質量。
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