2023 年以來，國内合成生物學行業的融資進入了相對冷靜的時期，合成生物學創業公司紛紛尋找自我 " 造血 " 的出路。無論是選擇美妝、食品原料等精細化學品的企業，還是聚焦 PHA、PBS 等大宗商品的玩家，帶着技術走出實驗室，量産、獲客、銷售、現金流成爲眼下最重要的課題。
站在合成生物企業商業化的節點，36 氪訪談了中科院微生物所微生物生理與代謝工程重點實驗室主任陶勇教授，談談他對合成生物學企業技術平台、量産及市場能力的看法。
走進陶勇的辦公室，映入眼簾的便是一張兩平方米大小、滿是化學符号的代謝通路圖，多年來他時常站在這幅圖前，琢磨能夠爲市場做出的下一個産物。辦公室的另一側牆面上，赫然挂着 " 建物緻用 " 的書法題詞，" 構建一個菌種，創造應用價值 "，是他對合成生物學技術理解的凝縮。
作爲一位生物學家，除了在學術上造詣深厚，陶勇在生物制造産業界的 " 江湖地位 " 也有目共睹。埋頭于大腸杆菌工業應用生物技術系統構建、代謝網絡設計重構與複雜蛋白重組表達等學術研究的同時，他時常擡頭看向市場，以終爲始，在産品立項時，就充分考慮市場未來的波瀾起伏。
曾在美國杜邦工作 13 載，又在研究造詣的高點選擇回歸中科院微生物所，重構工業微生物與生物技術研究室，帶領團隊研發了一系列符合市場需求的産品，涵蓋高附加值天然産物、大宗平台化合物等。當談及這些産品的研發和産業化時，" 成本 " 與 " 市場 " 兩個關鍵詞貫穿着陶勇教授分享的始終。
産業報國，遵循市場需求
36 氪：您畢業于中科院，先是在中科院短暫工作了一段時間，然後進入杜邦工作 13 年，最終選擇歸國回到中科院微生物所，重構工業微生物與生物技術研究室。可以講講這段經曆嗎？
陶勇：我讀書時學的是生化和微生物相關專業，畢業後留在了中科院微生物所工作，做的是微生物應用技術開發。當時還沒有代謝工程，PCR 的應用也才剛剛開始；随着研究工作的深入，我意識到自己的知識面還不夠，特别是在分子生物學方面經驗不足，所以又選擇去國外（美國羅格斯大學）深造，博士畢業後在做真核轉錄的大牛實驗室做了兩年博後。相比于基礎研究，我還是想繼續做應用方面的工作，一個偶然的機會下，進入了杜邦。
在杜邦，我主要是做分子生物學相關的工作，最初的項目是做農藥化合物，研究農藥的作用機制，當時的研發工作不僅需要表達酶、克隆基因等，還要非常清楚代謝途徑。對 " 藥 " 而言，一定是打在某一個靶位上，進而影響細胞的生長，而做農藥的難點在于：既要對病蟲有傷害又要對人體健康，所以就要找到有差異性的代謝途徑，有選擇地打一些靶位。如今表現特别好的除草劑，在人體中是沒有相關代謝途徑的，因此打的靶位對人體生理不會産生太多負面影響。
我們通過代謝工程在大腸杆菌、釀酒酵母等微生物中将代謝途徑構建起來，然後使用大量化學藥品進行随機篩選，如果某個藥品将代謝途徑阻斷掉，那就确定它在這條代謝途徑上有作用，進而篩選出有潛在應用價值的藥品。也因此，我們構建了很多代謝途徑，這些代謝途徑的構建工作原本隻是支持化學農藥的開發，這之後，我想看自己能不能利用這些代謝途徑直接創造價值，後面就全部轉到了代謝工程領域。那時候我們的目标是 " 把産量做高、把規模做起來 "，比如提高天然産物産量的極限、蛋白質的規模化量産等。
36 氪：後面爲什麽選擇從杜邦回國？
陶勇：杜邦是一個很偉大的公司，體量也很大，正因爲如此，它對選品的要求很嚴格，隻做産值高于 5000 萬美元的産品。但那個階段，杜邦做的幾個大項目，像生物燃料等商業表現都不達預期，隻能靠美國政府補貼。所以我對它的研發方向和産業化選擇有一些失望。
2009 年時，恰巧中科院微生物所黃力所長和劉雙江副所長正在尋找有工業界經驗的人，準備重構工業微生物研究室。考慮到微生物所的傳統是做應用技術研究，我也想做能夠規模化應用的技術，所以在 2010 年時決定回國接手，剛開始的幾年遇到了很多挑戰。比如當時我們就猶豫過是選擇做 " 短平快 " 的項目，還是先打好基礎。後來我決定還是先做好大腸杆菌等菌株的蛋白表達系統和遺傳操作工具，再深入去做項目。這一決策在當時也面臨不少質疑，但今天回過頭看，正是這些基礎性的工作幫助我們在産業化上實現了成功。
36 氪：您和團隊之前做過很多産品，如青貯菌劑、唾液酸、海藻糖等等，這些産品都産業化了麽？過程中有遇到過哪些挑戰？
陶勇：青貯菌劑是非常好的一個産品。在青海等北方畜牧養殖地，夏天很短，新鮮牧草的儲存是一個難題。青貯加工（将牧草和稭稈等原料經過粉碎、密封、發酵等貯存起來備用）是解決秋冬季節牧草匮乏的重要手段。當時我們去牧區調研，看到牧民把燕麥草等做成草顆粒，到了冬天，草顆粒纖維素化嚴重，大部分營養都流失了。我們用微生物來解決這些問題和需求，通過篩選和培養具有應用價值的乳酸菌，把草 " 腌 " 起來，這樣的加工和貯存方式得到的飼料，營養價值遠高于草顆粒，也更符合牛羊的口味。
青貯菌劑是很好的産品，但産業化一直面臨着困難。市場上交易的青貯中，草的成本遠遠高于菌劑成本。流通過程中，公司需要購買草料才能加工成青貯，采購資金的需求量大；而且牧民往往是在牛羊賣出去之後，才返還飼料錢，中間還涉及到墊資成本。所以青貯菌劑這一類産品，我們就當做公益事業在做，針對不同區域的牧草，開發了不同配方，都贈送給農場。
唾液酸，目前國内一線乳制品廠商都在用。我們用全細胞催化法，将産量提高了很多倍。但因爲用到基因工程的技術，在食品方向一直沒有獲批。現在我們将技術許可給一家公司，作爲化學品原料使用。
新技術産業化面臨的挑戰主要是 " 轉基因食品 " 的監管：農業部負責轉基因生物安全的評審，在市場準入時，衛健委負責生産方式和原料的審批，市場監督管理總局負責轉基因食品的标識，監管功能是分開的。我們嘗試通過多種渠道，呼籲解決政策監管的問題。這一問題不解決，産品做出來也是白做，或者隻能走向海外市場。過去十多年，我們做出來的很多産品都在海外拿到了安全證書。
36 氪：怎麽看待合成生物學領域的科學家下場創業？
陶勇：創業和做科研完全不一樣。像 MIT、斯坦福大學的科學家參與創業，大部分是做聯合創始人，把技術、專利放進公司進行産業轉化，很少完全下場。
下場與不下場的區别，在于科學家是否是大股東。如果做大股東，就意味着科學家的重心應該是公司業務，而不再是科研和學術。收益和對應的責任、風險應該一緻。
合成生物學：建物緻用
36 氪：怎麽樣的技術才屬于是合成生物學？與酶催化、代謝工程等有什麽區别？
陶勇：很多人歸納合成生物學是 " 格物緻知 "、" 造物緻知 "，但我把它稱之爲 " 建物緻用 "：構建一個菌株，産生應用價值。
最早對微生物的改造手段是随機誘變，在過去的很多年間，行業内主要通過野生菌種的突變和篩選得到生産菌株。我在杜邦做的代謝途徑改造是典型的代謝工程，但是因爲當時技術不夠強，隻能做到缺什麽補什麽，比如酶活性不夠就增加酶量、基因表達不夠就再補一個。但是當代謝途徑很長時，光 " 補 " 就無法滿足需求，需要做分析、研究清楚代謝途徑。做分析的方法也從最初的酶活性測試，發展到現在的轉錄組學、蛋白組學、代謝組學和代謝流動态監測等。
代謝工程是用 " 工程 " 的思維對菌株進行設計和改造，與合成生物學 DBTL（設計 - 構建 - 測試 - 學習）的工程化流程是一緻的。
我認爲，合成生物學是一個更高層次的理念，即用全局視角，設計元件、構建模塊，像搭積木一樣去構建代謝通路。傳統的代謝工程，不是拼積木，而是拿着不整齊的石頭鋪出一條高低不平的路來。
合成生物學的理念可以将其應用拓展到醫藥、農業等各個行業。現在我們實驗室也在做很多模塊，像前體供應模塊、輔因子循環模塊等，希望能夠實現 " 即插即用 "。
36 氪：先進的合成生物學技術平台，在菌種理性設計環節，應該具備哪些維度的能力？
陶勇：首先，需要有代謝通路的設計能力。在對生命代謝規律充分認知的基礎上，借助 KEGG 等各類數據庫，進行最優代謝途徑進行設計，我現在仍然在看這張代謝圖，不過目前已有 AI 工具可以直接呈現設計的衆多可能性，在未來積累了足夠多的數據量之後，AI 設計的效率會更高。
第二，菌種設計出來，還要分析它 " 幹不幹活 "，因此分析的手段要全面。現在可以通過幹濕試驗閉環進行代謝流分析，先借助幹法将各類假設跑一遍，到特定階段，再用濕法做實驗進行驗證，通過穩定同位素碳 13 的标記示蹤，對胞内分子代謝流量進行動态檢測，進而進行更爲理性和高效的菌株改造。
第三，設計、分析之後，要能夠将底盤細胞構建出來，應該具備完善的基因編輯、轉錄調控、重組表達等遺傳操縱的能力。這部分能力一方面需要從業者具備紮實的分子生物學功底，還需要多年的代謝工程改造經驗。在具備可靠的基因編輯和遺傳操作技術的前提下，可以通過一些自動化的方法，提高遺傳操作的效率和速度，實現更快速的菌株構建與篩選。
合成生物學技術的核心主要是兩點：一是外源或全新設計的代謝途徑引入後，微生物系統的魯棒性表現如何，能否在外界幹擾下保持表型穩定；二是底盤細胞能不能适應、喜歡新的合成途徑，進而生産目标産物。我們的做法是先找到途徑所需的最優的基因，完整的途徑構建好之後，再将途徑對底盤細胞的生理影響降到最低，這其中涉及到動力學、熱力學等很多細節，這些都需要通過分子生物學手段才能解決。
36 氪：國内一些合成生物學科研院所引入了 AI 與大數據等技術，您更關注相關技術在哪些環節的應用？
陶勇：在 IT+BT 領域，最近幾年較爲顯著的進步是 AlphaFold2 的出現，以此爲基礎進行酶的設計和定向進化，可以做出新的代謝途徑，或者合成新的産品，某種程度上擴展了生物合成産品的邊界。對于功能不确定的酶，可以通過 AlphaFold 去預測這個酶是不是可用，同時也可以提高酶設計的效率，進而給模塊的設計組裝提供更多可能。
高通量 + 大數據積累方面，也有一些高效率的工具可用，比如新元件的測試，用機器進行篩選，成本更低，可以獲得更多數據。用高通量的方法做某一基因突變，對菌株進行優化或者定點改造，效率也會提高。當然，高通量篩選不能解決一切問題，前提還是要對代謝途徑進行理性且合理的設計，否則組裝起來的通路不符合邏輯，也無法實現預期。
36 氪：前端底盤菌種改造環節，和歐美相比，國内合成生物學發展存在一定差距嗎？比如在元件工具、數據積累等方面。後端發酵量産是中國的優勢地帶？
陶勇：現在中國合成生物學技術和美國相比并沒有顯著差距，處于并跑的狀态。
具體到元件，如今常用的是 NCBI（美國國家生物技術信息中心）生物數據庫的公共數據。公司層面，像 Amyris、Zymergen、Ginkgo Bioworks 等也有自己的元件庫，諾維信、傑能科等也構建了酶庫，覆蓋了形形色色的酶。國内科研機構同樣收集了很多生物數據資源，比如中科院微生物所、南海所、内蒙古大學等，均建立了各種微生物菌種資源庫和數據庫，但現在還沒有形成良好的機制，讓企業能夠觸及到這些資源。
在底層的基因測序、合成和編輯工具層面，與國外相比，國内還存在一定差距；基因測序、高通量篩選等儀器設備大多數依賴進口。從科研院所在合成生物學領域的研究内容來看，歐美做的工作可能創新性更強一些；但這些創新性工作何時能夠付諸于生産，也還有很長的路要走，因爲美國制造業 " 空心化 " 問題嚴重。
在後端工藝放大、發酵量産層面，中國可以說有絕對優勢。全球超過 65% 的氨基酸、80% 的抗生素是在中國發酵生産。
但在發酵設備上，特别是在精密發酵的傳感方面，國内還存在提升空間。比如 pH 探頭、溶氧探頭等，國内發酵大廠在精細傳感器方面多數采用進口裝備，國外進口設備精度高、使用耐久性好，比較而言國産裝備的更換頻次高，國産替代還比較困難。
選品邏輯：優先高附加值的精細化學品
36 氪：在選品方面，當前合成生物學公司在大宗化學品、精細化學品方面都有很多布局，在您看來，公司應該如何安排入局的産品管線？
陶勇：對于初創企業或初創實驗室，我認爲應優先選擇高附加值精細化學品。這樣的産品對原料轉化率和産業化能力要求不是特别高，即便做出來的産品原料轉化率稍微差一點，量産成本控制能力弱一些，但也能保證有利潤，至少産品能夠進入市場。
如果一開始就做大宗化學品，那對成本控制、産業化能力要求就很高。杜邦做成 1,3- 丙二醇是花費巨額的資金，且經曆很長時間才實現量産的，初創企業很難承受如此高成本的持續資金和時間投入。如果采用合成生物技術無法将大宗化學品的成本和售價降到一定的程度，那市場需求便無法釋放，這樣的生物基産品或許在某些特殊領域有市場，但這相當于将大宗化學品做成了精細化學品，反而把大賽道給做小了。
理想情況恰恰相反，是将精細化學品做成大宗化學品的成本，這樣就可以既有利潤、又有市場。所以我認爲應該先做高附加值的産品，再往大宗化學品或市場特别大的單品上走。
36 氪：那在具體産品管線選擇上，有怎樣的方法論嗎？
陶勇：通過合成生物學技術，能做出很多産品，大家都在布局不同的産品管線和應用領域，關鍵是速度做得快與慢、成本做得高和低，以及市場是否真的需要。因此，首要是了解市場，所以我經常到市場中去，了解當前行業需要什麽，同時也會關注各類新聞，判斷新聞事件對未來市場可能産生的影響。
市場的邏輯有三種：第一種是指導市場，像 iPhone 那樣創造市場、創造需求，但這需要很強的公司支持，巨額投資，砸錢砸出品牌後，市場會認可産品的溢價；但大部分是第二種，即市場發生轉變，産生了新的市場需求，比如需求更好的代糖産品，如果有好的技術能夠做出好的産品，那就可以在市場競争中跑出來；第三種，用新技術，比如合成生物技術替代原本化學法或動植物組織提取法，也可以進入現成的市場去開展競争。
有些非常好的技術和産品需要從技術、成本和應用場景等各個方面去做選擇。比如用合成生物技術生産的人造蛋白，這樣的産品需要重點考慮：成本做到每公斤多少錢，才能夠達到目标市場的需求。如果還停留在 " 每克多少錢 " 的層面，那生産出來的産品肯定是昂貴的，作爲食品和飼料來使用，曲高和寡。人造蛋白，是很大的市場，這一塊我們很早就想做，也在慢慢布局，但什麽時候能開花結果還不知道。
36 氪：如何看待合成生物學企業選品同質化的現象？
陶勇：國内市場确實很 " 卷 "，有時甚至是不講 IP 的卷。有一些技術壁壘不高的産品出現紮堆現象，這是因爲獨家且領先的技術需要一定的開發周期，尤其是對于研發經驗薄弱的初創團隊，需要更長的時間，因此許多合成生物初創企業在一些 " 現成 " 的産品和技術的基礎上做優化，以此來快速證明自己的能力。但下遊應用廠商就是看價格、看産品品質，同質化的生産技術和産品隻會形成内耗，處在上遊生産原料的合成生物學企業需要通過研發和工藝改進建立成本和品質優勢，同時與下遊廠商建立互信關系。
量産 " 死亡谷 "：解決工藝放大的問題
36 氪：怎麽看待合成生物學企業面臨的量産 " 死亡谷 "？
陶勇：首先，在選品時，可能選擇了一個虛假的市場；其次，選對了市場，有可能做不出有技術壁壘的産品。
從選品，到設計、改造菌株，再到工藝放大、規模化量産，最終進入市場，其中任何一步做錯，都是死亡谷。比如某一産品市場價格是 10000 元 / 噸，你可以做到 7000 元 / 噸，但事實上競争對手的成本隻有 5000 元 / 噸，如果沒調研清楚，還在爲 7000 元的成本沾沾自喜，那肯定是要 " 死 " 在半路上。
36 氪：在實驗室内比較成熟的技術，到産業端放大量産時，可能面臨怎樣的挑戰？
陶勇：實驗室内篩選出來的菌種，在搖瓶水平下表現很好，但到小試發酵罐可能就不如預期了，因爲它面臨的環境與搖瓶存在較大差異；中試的發酵罐要達到 50L 甚至更大，面臨的 pH、溶氧、補料控制、攪拌方式等都不盡相同。比如在 5L 罐上，攪拌可以達到幾百轉且布料實現的方式多樣，但真正上大罐生産時，很難達到這麽高的轉速，同時因爲發酵裝置較大，補料方式會受到各種限制。這些在菌株開發和工藝優化階段都要前置考慮到，才能确保技術具備量産可行性。
工程菌如果在 50L 罐上能做出來，菌種設計上沒有大問題的情況下，在更大罐子裏應該也可以複現。我們做的蝦青素生産菌種，5L 罐做出來後，直接上 4 噸罐，一點問題都沒有。
另外，除了技術量産可行性，還需要測試經濟可行性，即考慮原料、輔料、水電能耗、人工和折舊等方面的經濟成本。
36 氪：主要是要解決 Scale up 的問題。
陶勇：是的，放大是必須解決的問題。在杜邦時，很多時候更關注 Scale down，即根據工廠裏設備的具體情況，在實驗室或中試車間模拟放大後的生産條件。如果前端菌種設計、研發等很多工作先做完，進入工廠發現達不到生産條件，又需要重回實驗室研發。由于中試和試生産成本高昂，菌種研發如果不考慮 Scale up 的工廠條件，會産生巨大的成本。而且，生産上工程化實現的方式有限，所以應該是設計的菌種去适應生産。
36 氪：合成生物前端菌株設計與後端發酵量産，中間需要配合。
陶勇：對，我們做合成生物學技術研發主要是設計和構建菌種，到了發酵工廠裏如果發現有問題，需要工程師發現并提出來，比如某個環節總是産出副産物，或者做出來的産物沒法聚合等，反饋給菌株開發人員，根據反饋數據前端的研發人員會分析是在哪裏出現了問題，進而對菌種進行重新的構建和改造，兩邊一定是要配合的。
36 氪：國内其實有很多成熟的微生物發酵工廠，這些工廠經過改造後，可以承接合成生物學技術和産品的量産嗎？
陶勇：邏輯上是可以的。爲了讓産品的成本盡可能降低，發酵工廠裏工藝和設備必須要配套。如果新的菌種和産品與工廠之前的不一樣，就需要做很多的技術改造，特别是提取純化的環節。因爲不同的産品理化特性和應用領域差别很大，後續的提取純化工藝和設備改變也比較大。發酵端的通用型稍強一些，不過有些情況下也需要大的改動，比如要做一個高溶氧的菌種，但以前廠子用到的菌不需要這一特性，那設備需要一定改造，一家厭氧發酵的乳酸菌工廠，很難讓需要好氧的菌種高密度生長。
有一些多功能的智慧工廠，改造起來就比較容易了。其實這一點上，化工企業做得很好，很多化工反應釜已經實現自動化機器控制，高溫高壓等控制條件也比生物發酵更爲精細和複雜，智能化、柔性化程度值得學習參考。
36 氪：如何看待合成生物學企業對标杜邦、巴斯夫、帝斯曼等大廠的願景？這些企業能夠成功的核心是什麽？
陶勇：這些巨頭已經做了很多年，在各自的應用領域均有重要的高市場占有率的産品。但是這些跨國物質生産企業有一點是相同且重要的：他們知道市場需要什麽産品，然後利用自己的資源去尋找相應的技術來滿足這些需求。比如 IFF（國際香精香料巨頭）兼并了杜邦營養與生物科技，是因爲 IFF 在香料、食品領域有很多需求，納入杜邦的技術後，直接就知道要做什麽；今年 5 月帝斯曼也和芬美意（國際香精香料巨頭）進行合并，也是爲了開發具有高附加值的産品，來滿足客戶端的需求。帝斯曼一直在尋找能夠用生物法生産的高性能材料，他們對目标産品的應用場景有清晰的認識。
對于合成生物學初創企業而言，第一步是要找到市場需要的産品，先活下去；同時就得想第二步，做更多、更長久的産品線。從長遠來看，我認爲一個合成生物學企業要構建穩定的業務結構，除了多管線并行規避單一品種的行業周期風險，最終還是要落到市場體量大的産品上。大宗商品可能利潤比較薄，但可以給公司一個堅實的 base。
