文 | 氨基觀察
澤布替尼、西達基奧侖賽之後，誰是下一個國産 10 億美元分子？答案逐漸浮出水面。
11 月 12 日，和譽醫藥公布了 CSF-1R 小分子抑制劑 Pimicotinib 的關鍵 3 期臨床 MANEUVER 頂線數據。
臨床數據顯示，Pimicotinib 具備高效的優點，ORR 較已獲批藥物 Pexidartinib 提升了近 20 個百分點；并且，相較于 Pexidartinib 等藥物，Pimicotinib 的安全性大幅改善，沒有觀察到肝毒性等問題，可及性與依從性有望大幅提升。
高效、低毒的特點，也證實了 Pimicotinib 成爲 TGCT（腱鞘巨細胞瘤）領域的 BIC 藥物。
TGCT 适應症潛力不小，加上 Pimicotinib 潛在應用範圍廣泛，預示着其在邁向 "10 億美元 " 的同時，有望持續挑戰新高度。
" 實錘 " 的 BIC
市場對 Pimicotinib 早有期待，但在 3 期臨床數據公布之前，其能否成爲 BIC 仍有變數。如今，随着 MANEUVER 臨床頂線數據的發布，一切塵埃落定。
具體來看，MANEUVER 研究達到主要終點，第 25 周的客觀緩解率（ORR）爲 54.0%，遠超過安慰劑組（3.2%），且具有顯著的統計學意義（p
更大的看點在于，相較于已獲批藥物和潛在競品，Pimicotinib 實現了療效的大幅提升。
目前，針對 TGCT，國内暫未有療法獲批，海外 CSF-1R 抑制劑層面僅有第一三共的 Pexidartinib 上市，小野制藥的 Vimseltinib 則在上市的過程中。
其中，Pexidartinib 的 ORR 爲 38%，Vimseltinib 的 ORR 爲 40%，Pimicotinib 實現了至少 14 個百分點的提升。雖然爲非頭對頭數據，但考慮到 3 款藥物的關鍵臨床入組患者基線較爲接近，因此結果仍具備參考性。
并且，在包括疼痛改善、活動改善等次要終點方面，Pexidartinib 組均得到了顯著的改善，意味着 Pexidartinib 确實能夠大幅提升患者的生活質量。
在療效提升的同時，Pimicotinib 大幅改善了安全性。
Pexidartinib 的安全性問題較爲明顯，一方面是膽汁淤積性肝毒性，導緻 FDA 對其打上了黑框警告，商業化受到限制；另一方面，3 期臨床也反映了停藥率較高的問題，達到了 13%。
Vimseltinib 做了相應的改進，不存在膽汁淤積性肝毒性，但大約 10% 的患者出現了嚴重（3 級及以上）的血肌酸磷酸激酶升高現象，會引發一系列包括重度疲勞等問題，因此停藥率仍然達到 6%。
作爲對比，Pimicotinib 不僅沒有觀察到膽汁淤積性肝毒性，并且不良事件導緻治療終止的比例僅 1.6%。更苛刻的指标，劑量下調的患者也極爲有限（7.9%），因此 Pimicotinib 整體安全性優勢非常明顯，更容易受到醫生以及患者的認可。
另外，Pimicotinib 還沒有頭發變色、浮腫等副作用，有望進一步提升治療的依從性。TGCT 患者中女性患者比例并不低，從過往的經驗來看，外觀的變化可能會導緻她們停藥，最終影響長期療效。
綜合優勢突出，使得Pimicotinib 在獲益的持續性方面更占優勢。在公布 MANEUVER 數據的同時，和譽醫藥還公布了 1b 期研究的最新長期随訪結果，數據顯示療效會随着 Pimicotinib 給藥時間的增加而提升：根據獨立審查委員會的 RECIST v1.1 評估，最佳 ORR 爲 85.0%。
由于獲益仍在繼續，因此最終數據仍需要繼續跟蹤觀察。但目前的證據，已經表明了 Pimicotinib 在長期療效層面赢面較大。
種種數據表明，Pimicotinib 具備颠覆全球 TGCT 治療格局的潛力，更意味着 Pimicotinib 有能力成爲一款 10 億美元級别的藥物。
向 10 億美元進軍
TGCT 适應症的全球潛力不容忽視。
首先，全球 TGCT 患者存量規模并不小。雖然從發病率來看，TGCT 屬于一種罕見疾病，但作爲非緻命性的腫瘤，存在患者累積效應，因此存量患者規模較大。數據顯示，目前國内存量患者大約是 30 萬人，美國存量患者接近 10 萬人。
在存量患者的基礎上，當前我國每年新增大約 6 萬名患者，美國新增大約 1.5 萬名患者。根據流行病學數據，TGCT 的發病率呈增長趨勢，未來潛在的患者群體規模也将繼續增加。
其次，TGCT 患者的治療需求明确。雖然不會危及生命，但 TGCT 患者的生活質量極差。根據分類，TGCT 患者可以分爲 L-TGCT 和 D-TGCT。有數據顯示，大約 58% 的 L-TGCT 患者無法進行體育活動，而 D-TGCT 患者中則是高達 64% 的比例無法進行體育活動。而疼痛等問題帶來的困擾，更是不盡其數。因此，TGCT 患者需要得到有效的治療。
但遺憾的是，作爲唯一的标準治療手段——手術，并不能根治。複發是 TGCT 患者的難題，尤其是 D-TGCT，原發性疾病的 5 年無複發生存率估計約爲 64%，複發性疾病的 5 年無複發生存率約爲 25%。反複的手術，一方面會造成并發症問題，另一方面則會逐步失去手術機會，因此患者對非手術療法有着極爲明确的需求。
綜合來看，痛點明确，全球 TGCT 藥物治療領域并不是一個小市場。Vimseltinib 的原研藥企 Deciphera 此前估計，僅美國市場規模便達到 8.5 億美金。中國等國家地區的患者數量是美國的數倍，即便考慮支付能力等因素，全球該市場規模大概能夠超過 15 億美金。也正因此，Deciphera 被小野制藥以 24 億美元收購，市場預計 vimseltinib 貢獻了超過 10 億美元的估值。
以潛在市場規模來看，作爲 BIC 藥物的 Pimicotinib，理應對應更高的市場潛力。畢竟，過往的經驗顯示，BIC 藥物通常會占據絕對主導的市場份額。因此，Pimicotinib 銷售峰值可能超過 10 億美金。
可以期待，未來 Pimicotinib 針對 TGCT 适應症會不斷擴充覆蓋範圍，從一線治療甚至是可手術腱鞘巨細胞瘤的輔助和新輔助治療，逐步兌現商業預期。
繼續挑戰新高度
雖然有待時間驗證，但 Pimicotinib 的潛力不會局限于 TGCT 适應症市場。
因爲機制的特殊性，CSF-1R 抑制劑能夠在多種巨噬細胞相關疾病中發揮作用，Pimicotinib 看起來還能夠解鎖更多潛力大、競争格局良好的市場。
目前，Pimicotinib 針對 cGVHD 的臨床 II 期研究，就在加速推進中，這是一個潛在市場規模超過 35 億美元的藍海。
所謂 GVHD，指的是移植的免疫細胞（移植物）攻擊受者的身體（宿主）導緻的一系列疾病。這在血液瘤治療中尤爲常見，因爲骨髓和幹細胞移植是血癌标準治療的一部分。因此，GVHD 的治療是剛需。
盡管 cGVHD 的标準治療方法（高劑量類固醇如潑尼松）對大約一半的患者有效，但它會引起許多毒副作用，限制其長期使用。因此，cGVHD 對于新療法需求極爲迫切，有極爲明确的潛力市場。賽諾菲的小分子抑制劑 Rezurock 在 2021 年獲批便快速放量，2023 年全球銷售額已經超過 3 億歐元。
這也是 Pimicotinib 的潛在看點。一方面，CSF-1R 靶點在 GVHD 領域的成藥性，已經得到了充分驗證。在 8 月份，CSF-1R 單抗 axatilimab-csfr 已經獲批上市用于治療 cGVHD，因此 Pimicotinib 的推進有望加速。
另一方面，Pimicotinib 展現了較強的戰鬥力。在今年的 ASH 年會上，和譽醫藥即将報告的數據已經率先公布，顯示針對既往接受過 4 線治療的患者群體，ORR 仍然達到了 57.7%，并且安全性相對可控。
既往接受過 4 線治療，意味着入組患者本身就是末線病人，獲益較難，且經過幾輪前線藥物産生一些副反應，安全性也更難控制。但是，Pimicotinib 展現的接近 60% 的 ORR 非常突出，作爲對比，在更容易取得好結果的 2 線治療中，JAK 抑制劑的有效率也隻有 50% 左右，伊布替尼也隻在 67% 左右。所以，Pimicotinib 未來的潛力是非常值得期待的。
同時，Pimicotinib 針對 1L 胰腺癌的 2 期臨床已經啓動，針對 ALS 的臨床試驗計劃中，有望在更多臨床需求遠未得到滿足的适應症中繼續突破。
換句話說，任何一個臨床的成功，都将提升 Pimicotinib 的預期。樂觀情況下，CSF-1R 抑制劑的銷售峰值，或将達到數十億美金。
總結
雖然 Pimicotinib 的後續潛力能否充分釋放，需要和譽醫藥繼續探索。但不管怎麽說，其基本盤 TGCT 适應症的預期已經非常明确。
MANEUVER 作爲一項全球性臨床試驗，在多個地區均衡比例招募亞洲和西方腱鞘巨細胞瘤患者，其結果支持 Pimicotinib 登上國際舞台。因此，我們有理由對其未來抱有期待。
目前，整個市場對國内藥企的情緒仍是以謹慎爲主導，可能并未充分認識到這一點。但資本市場短期是投票機，長期是稱重機。我們也能看到，今年以來港股醫藥市場在逐步糾偏。
未來，相信包括和譽醫藥在内的企業，會随着臨床進展和市場情緒的回暖，實現價值回歸。
