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文｜追問 NextQuestion
随着人口老齡化進程的加快、生活競争壓力的增加及環境因素的變化，腦功能性疾病（如阿爾茨海默症、癫痫、抑郁症等）已成爲全球主要的緻殘和緻死原因之一，不僅給個人、家庭、社會帶來了沉重的負擔，其治療和機制研究也是巨大的科學難題。借助于神經科學和生物醫學工程技術的進步，非侵入性神經調控成爲當前醫學發展最快的領域之一，全球已有數十萬腦功能性疾病患者從中獲益。
2023 年 8 月 18 日，天橋腦科學研究院（Tianqiao and Chrissy Chen Institute，TCCI）和哥倫比亞大學神經技術中心（NTC）、多諾斯蒂亞國際物理中心（DIPC）聯合舉辦了在線學術會議NanoNeuro 2023。本次會議上，來自哈佛大學的 Alvaro Pascual-Leone 教授向大家介紹了非侵入性神經調控技術的最新進展。
我們知道，機體正常的神經環路是由電刺激和化學信号構成的一個固有平衡系統，但疾病（包括先天性和後天性的因素）打破了這個平衡，導緻認知、感覺或運動受損。非侵入性神經調控又稱無創腦刺激（Noninvasive Brain Stimulation，NIBS），它采用非侵入性的技術，通過物理（電、磁、光、超聲等）或化學手段作用于大腦皮層，可逆性地調控大腦和神經元的活動，恢複和重建神經系統的平衡狀态，從而達到治療疾病的目的。
近年來，NIBS 在臨床上已被批準用于治療難治性抑郁症、創傷後應激障礙、雙相情感障礙、孤獨症、阿爾茨海默症、帕金森病等多種神經系統疾病，其主要應用方式是經顱磁刺激與經顱電刺激。然而，由于沒有一個标準化的方案，現有的 NIBS 研究表明，針對不同患者的 NIBS 在刺激部位、頻率、強度、劑量和其他參數方面存在很大差異。由此，利用 NIBS 進行腦疾病精準治療的訴求也應運而生。
注：
經顱磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）是将一絕緣線圈放在大腦特定部位的頭皮上，當圍繞線圈的電流通過時，産生的磁信号可以無衰減透過頭皮和顱骨，影響腦内代謝和神經活動。
經顱電刺激（Transcranial Current Stimulation，tCS）設備有陽極和陰極兩個表面電極，使用時将電極放置在指定位置，刺激器輸出恒定的低強度電流，電流穿過顱骨作用于大腦皮層，進而調節大腦皮層活動，影響相應的感知覺、運動和認知行爲。可分爲經顱直流電刺激（tDCS）和經顱交流電刺激（tACS）兩類。
智能化神經調控，識别個體獨特 " 腦指紋 "
近年來，科研人員越來越明顯地感受到，表征個體大腦結構、連通性和動力學對于理解健康和疾病中的大腦功能至關重要。非侵入性神經調控提供了調控大腦時空特征等的可能性。然而，大多數神經成像和腦刺激研究都是通過受試者群體的平均測量結果、人群水平的推斷來表征人腦功能的。直接應用于特定大腦區域的外部刺激可以在個體水平上揭示關于人類大腦狀态、連通性和動态的獨特信息。
通過磁共振成像（MRI），可以繪制整個大腦的白質連接，即所謂的大腦連接組，提供關于全腦神經網絡結構的豐富信息。連接組數據中個性化的結構連接模式，被稱爲指紋。在一項研究中，Alvaro Pascual-Leone 教授和同事們對 24 名健康受試者的前額葉、頂葉、運動區等解剖學定義的區域與功能性定義的皮層節點進行單脈沖 TMS，結果表明，TMS 誘導的皮層傳播模式在個體之間存在差異，而在個體内部高度一緻，且與自發神經活動不同。這表明，擾動誘發的腦反應揭示了獨特的 " 腦指紋 "，反映了受刺激腦區域的因果聯系動态，并可能作爲個體腦功能的可靠生物标志物。
▷圖一：使用 fMRI 引導的 TMS-EEG 獲得個體化大腦指紋。圖源：參考文獻 1 和 2
同時，Alvaro Pascual-Leone 教授及其合作者發現，結合功能性磁共振成像（fMRI）等技術，可以實現精準醫療，即對患者進行個性化的神經調控。具體表現爲：利用針對個體症狀識别的生物标志物、個性化神經調控的靶标與刺激參數，結合 fMRI 和 EEG 等檢測神經調控的生理效應，進一步使用生理反饋調整參數與刺激靶标，形成一個閉環治療方法。
網絡定位腦病變，優化神經調控療效
Pascual-Leone 教授指出，探索和選擇最佳的刺激靶點以提升刺激效果，從而不斷提高神經調控的療效，這也是未來非侵入性神經調控的主要研究方向。
通常，将神經症狀與特定大腦區域聯系起來的方法涉及識别具有相似症狀的患者之間病變位置的重疊，即病變映射（lesion mapping）。大多數精神類疾病的症狀是由整個網絡功能障礙而不是單一腦區病變引起的，當症狀反映的是網絡功能障礙時，傳統方法的病變映射能力受到限制。爲此，Alvaro Pascual-Leone 教授等提出了一種新方法，利用規範的人類連接組數據将症狀與病變相關網絡聯系起來。該方法包括三個步驟 :
( 1 ) 将腦病變的三維體積轉移到參考腦上 ;
( 2 ) 使用标準連接組數據評估病變體積與大腦其他部分的内在功能連接 ;
( 3 ) 重疊病變相關網絡進而識别臨床綜合征的共同區域。
他們在四種病變綜合征中驗證了該方法，将皮層下病變與涉及症狀表達的皮層區域聯系起來，從而指導個性化調控靶标。此外，研究表明，多靶點刺激能夠獲得更爲有效的治療效果。
▷圖二：局部腦病變神經症狀的網絡定位。圖源：參考文獻 3
同時，由于神經元對高頻率（>1 KHz）電場振蕩無反應，他們還報道了一種非侵入式深部電刺激方式。該方法利用了以下物理原理：兩個頻率相近的電磁波相遇時能部分相幹并形成一個包絡的電場，且該包絡電場的頻率爲兩者之差。該刺激被稱爲時域相幹（temporal interference，TI）刺激。
研究人員首先利用數學模型和計算機模型證實了 TI 刺激的可行性。接下來，他們在小鼠上進行了 TI 刺激海馬的實驗，以即早期基因 c-fos 作爲神經元被激活的标志，TI 刺激後小鼠海馬處有 c-fos 表達而海馬上方的皮層區域幾乎無 c-fos 表達，證實其有一定程度的空間分辨率。之後，研究人員進行了進一步的行爲學實驗，在麻醉小鼠上給運動皮層施加刺激，可以觀察到小鼠相應肢體的運動，而且改變電刺激強度可以刺激到不同的皮層區域，進而引起小鼠不同部位的運動。
▷圖三：時域相幹刺激在小鼠海馬上的應用。圖源：參考文獻 4
Alvaro Pascual-Leone 教授還介紹道，個性化、以家庭爲單位的幹預治療也是優化神經調控療效的一種方式。tDCS 作爲一種非侵入性神經調節技術，在治療抑郁症方面顯示出令人鼓舞的療效。他們研究了一種創新方案：在護理人員的幫助下，患有重度抑郁症的老年人在家中進行 tDCS。同時，他們采用了新開發的多通道實時監控 tDCS 系統，以保證家庭 tDCS 的安全性和有效性。結果表明以家庭爲基礎、遠程監督、護理人員管理的多通道 tDCS 方案，對老年重度抑郁症患者是安全可行的。
同時，基于 tACS 可以使高頻神經元活動正常化，改善阿爾茨海默病患者的記憶，研究人員也制定了一項針對患者量身定制的以家庭爲基礎的 tACS 方案。這項初步研究表明，以家庭爲基礎、遠程監督、護理人員管理、多通道 tACS 方案對老年阿爾茨海默病患者是安全可行的。
▷圖四：基于家庭的 tACS 幹預治療有助于阿爾茨海默病患者的治療恢複。圖源：參考文獻 6 和 7
大多數精神類疾病具有不止一種症狀，針對不同症狀進行同步治療同樣有助于優化神經調控療效。
總結
神經調控結合神經電生理及腦影像手段，爲研究大腦調控的生理基礎提供了豐富的可能性，對深入探索腦功能性疾病的功能網絡機制有重要意義。
對于腦功能性疾病機制的揭示，一方面可依據采集的多種神經電生理、腦影像及臨床指标，通過提取能夠反映患者臨床狀态的疾病特異性生物标志物，以預測療效。尤其是，基于刺激下神經活動的動态響應，利用機器學習及人工智能技術，建立刺激 - 響應關系的學習自适應神經調控模型，實時監測腦功能狀态，爲閉環刺激提供反饋信号，進而實現神經調控智能化。另一方面，對于腦功能性疾病機制的揭示有助于人們探索、選擇最佳的刺激靶點，開發腦功能性疾病的新療法，不斷提高神經調控的療效。
随着各項技術的發展進步，神經調控技術将穩步向前，邁進革命性的智能化時代，實現對患者個體化、精準化、動态自适應性的治療，從而造福更多的腦功能性疾病患者。
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