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文 | 氨基觀察
ADC 的戰火越燒越旺。不難猜測，未來 ADC 領域将上演一場殘酷的淘汰賽。
面對激烈的競争，不少海外藥企選擇 " 劍走偏鋒 "。比如，研發 DAR（藥物抗體比）等于 60 的超級導彈，或是将 ADC 的毒素進行腦洞大開的替換。
在這些黑科技背後，也反映出了 ADC 研發中的多元化可能性。也正因此，在不斷升級技術中，海外藥企試圖尋找到一種脫穎而出的最優解。
在 ADC 的競賽中，國内企業也是重要參戰方。那麼，同時期的國内藥企在做什麼？
不可否認，國内 ADC 技術得到了前所未有的發展，今年重磅頻出的 license out 是直接證明。
但也需要承認的一點是，當下大部分國内藥企，都還在跟随着傳統第二代、第三代 ADC 的技術路線照貓畫虎。我們所能看到 ADC 領域的創新，絕大部分都來源于海外藥企。
在 ADC 的新技術上的布局，國内玩家的步履仍然略顯遲緩。眼下，ADC 競争逐漸升級，大部分國内藥企也該跳出舒适圈，帶來一些真正的創新了。
對于國内藥企來說，自我進化不一定能赢，但至少能讓自己 " 不害怕 "。
從導彈到超級導彈
在一個成功的 ADC 分子中，除了抗體、連接子、毒素這些基礎元件的選擇外，DAR（藥物抗體比）也是影響 ADC 效果的一個重要因素。
所謂 DAR，指的是每個抗體上連接的細胞毒藥物的數量。
簡單理解，DAR 是決定魔法子彈效果的載彈量。DAR 越高，意味着子彈數量越多，對癌細胞造成的殺傷力也越大；反之，DAR 越低魔法子彈的殺傷力也就越低。
當然，諸多因素的制約，導緻 ADC 藥物的 DAR 難以無限疊加。
當攜帶子彈過多時，會使得 ADC 出現意想不到的 BUG。比如，容易被免疫系統當作異物清除，療效大打折扣；或者，子彈脫落，導緻藥物出現更高的毒性。
因此，此前設計的大部分 ADC 的 DAR 值都在 2 — 4 之間。但是 DS-8201 的出現改變了這一通識。
通過對偶聯方式和連接子的改造，DS-8201 的 DAR 達到了 8。更高的 DAR，也為其帶來更卓越的療效。
未來，更高 DAR 的 ADC 藥物并不會讓人奇怪。不少 Biotech，就在 " 卷 "DAR。
Mersana 公司是高 DAR 的擁趸者。其認為，高 DAR 值的 ADC，對抗原表達水平較低的腫瘤靶點仍可能具有療效。
基于此，Mersana 公司開發了名為 Dolaflexin 的技術平台，其能夠将藥物分子連接到 Fleximer 水溶性多聚體支架上，再将支架與抗體結合。通過這一平台，其 ADC 藥物的 DAR 最大可達到 24。
當然，這還隻是理論，目前 Mersana 研發的靶向 NaPi2b 的 ADC 藥物 XMT-1536，DAR 值為 10 — 12。
Mersana 公司不是最追求極緻的選手。相比之下，Dantari 公司更加瘋狂。
Dantari 公司擁有一個靶向高容量藥物偶聯物（T-HDC）平台，可以将毒素聚合包裝起來，再将這一包裝後的毒素直接與抗體偶聯。
理論上來說，這一技術可以使得一個抗體攜帶 60 個毒素。目前，Dantari 公司基于這一平台研發的 DAN-222 正處于臨床一期。
高 DAR 與高效 ADC 之間，不能完全畫上等号。就拿 XMT-1536 來說，2021 年 9 月 10 日，Mersana 公布了 XMT-1536 治療卵巢癌的一期臨床數據。尴尬的是，XMT-1536 出現了量效關系相反，随着藥物劑量的升高，ORR 反而降低了。
但不管怎麼說，藥企在克服 DAR 限制上所作出的創新仍然是值得肯定的。未來，DAR 的桎梏如果真能被打破，或許将為 ADC 帶來更加廣闊的想象空間。
萬物皆可偶聯
為了在 ADC 賽道中走出一條差異化競争之路，還有一些藥企選擇在 ADC 的偶聯物上下功夫。
比如，Avidity Biosciences 另辟蹊徑，選擇與 siRNA 技術結合。
我們知道，siRNA 技術雖然大有可為，但是限制其發展的因素在于 siRNA 極為不穩定，很容易發生快速降解，缺乏有效的藥物遞送方法。
在 ADC 概念的啟發下，AOC 應運而生。具體來說，AOC 是将 ADC 的毒素，替換為治療性寡核苷酸（siRNA），從而将 siRNA 遞送至特定細胞或組織，以克服目前 siRNA 遞送的障礙。
Avidity Biosciences 研發的 AOC 1001，首次實現了将 RNA 遞送到肌肉組織。
在 1/2 期臨床試驗中，AOC1001 也初步展現出了治療 1 型強直性肌營養不良（DM1）的積極結果，所有的患者 DMPK 都有所下降。
這種通過一個抗體，結合不同的 siRNA 以治療不同的肌肉及其它罕見病的組合式創新，在未來很可能幫助藥企走出一條差異化之路。
除了 AOC 之外，還有多種抗體偶聯藥物也發展的如火如荼，比如說 DAC。
DAC 是将 ADC 中的毒素，替換成為蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）。
PROTAC 作為一種新興治療方法，在對抗腫瘤、病毒、免疫類等多種疾病領域都頗具潛力。然而，PROTAC 的藥物代謝動力學特性較差，限制了其臨床應用範圍。
而通過抗體偶聯 PROTAC，可以使得 PROTAC 分子靶向特定的腫瘤或組織，并且可以使得一些藥物代謝動力學（DMPK）較差的降解劑也可以通過這種方式被遞送。
此外，通過對 ADC 中的毒素進行更換，可以研發出多肽偶聯藥物（PDC）、抗體片段偶聯藥物（FDC）、抗體細胞偶聯藥物（ACC）、病毒樣藥物偶聯物（VDC）、抗體寡核苷酸偶聯物（AOC）等多種偶聯物。
這些經過改造的偶聯物，有潛力出現 1+1 大于 2 的療效。萬物皆可偶聯，也是值得研發 ADC 的藥企去探索的方向。
需要廣度和深度
在填平窪地的同時，建造山峰及壁壘同樣重要。
在 ADC 藥物的研發上，國内藥企目前隻做到了第一步，填平與全球研發之間的低窪地帶。眼下，國内的大部分藥企還在圍繞着第二代、第三代 ADC 進行跟随策略。
國内藥企們所圍繞的研發靶點，基本上都是 HER2、Claudin18.2、TROP-2 這些熱門靶點。
再具體到連接子、偶聯方式、毒素的選擇上，國内藥企所做的也基本上與海外 ADC 的先驅們，有着相似的圖紙。
同時期的海外 Biotech 們，已開始針對 ADC 研發一些可能改變未來的黑科技。
這也就意味着，如果國内大部分 ADC 玩家，繼續沉迷在舒适圈中，隻能與海外玩家的距離越來越遠，陷入低質量的内卷中。
無論是對于藥企自身的發展，還是對于整個中國創新藥的發展而言，這種低質量的内卷都不是一種好的競争模式。
對于他們來說，或許到了跳出舒适圈，從内卷走向外卷的時候了。
不管是通過改造 DAR、連接子還是偶聯物，都有可能為 ADC 的研發打開一扇新的大門，這也是 ADC 的魅力所在。
雖然打破内卷很難，在拓展新技術路上必定會充滿荊棘、困難重重，但價值的多少和挑戰大小，成正比。
