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文 | vb 動脈網
傳統制藥行業發展多年，雖然藥品種類繁多，但具體到藥物靶點上其實十分局限。在人類蛋白質組中，難成藥靶點占據 75% 以上。目前已驗證有效的靶點如 PD-1、GLP-1 等則競争激烈。許多腫瘤疾病、神經性疾病或是遺傳疾病到今天還是無藥可治，或者藥效不夠好。
AI 技術的發展在一定程度上改變了生物醫藥的發展格局。随着 AI 技術的突飛猛進，從全新目标蛋白發現，計算結構預測、實驗結構測定、專用模拟算法開發到藥物設計，AI 已經滲透到新藥研發的多個環節當中。
然而藥物發現始終是一個不斷試錯的過程，需要在實驗數據基礎上進行多輪分析叠代，篩選出最優藥物分子。如今，AI 制藥多集中于早期藥物發現階段，在後續的臨床試驗和商業化階段缺乏動力。
更重要的是，AI 制藥企業仍面臨數據之困，大量的高質量數據對 AI 制藥至關重要。爲彌補數據體量和質量上的不足，許多 AI 藥企開始自建實驗室，尋求幹濕實驗閉環，以積累高質量标準化數據。
半年融資 21 起，幹濕實驗室成爲 AI 制藥押注的下一站
當生物體系越來越複雜，尺度越來越紛繁，信号越來越模糊，數據越來越龐大，生物研究對計算方法的依賴便會越來越強，計算生物學将變得越來越重要。
在以往的新藥開發過程中，長周期的特性，開發出一款新藥，僅在數量龐大的類藥物分子中，找出一個有開發潛力的就是漫長的過程。2023 年，随着 ChatGPT 重新引燃人工智能熱潮後，研究人員意識到 AI 篩選新藥，算力還沒到達真正的上限，AI 制藥在資本市場的熱度似乎又被重燃。
據不完全統計，2023 年上半年，國内有超過 20 家 AI 制藥企業獲得新一輪融資，融資總額超 20 億人民币。這些 AI 藥物研發公司多數集中在較早期的發展階段，僅有少數融資是在 B+ 輪及 C 輪，多數均爲 A 輪或更早期融資。
AI 藥物研發，描繪的是人類試圖馴服疾病的遠大藍圖。但就目前來看，AI 真的會給行業帶來颠覆性改變嗎？
據動脈網此前采訪，不少行業人士認爲，AI 隻是加速了新藥篩選的過程，雖然在此環節提升了效率，但新藥開發除了早期篩選階段，還有後續的臨床試驗、上市審批、商業化漫漫長路。
與此同時，AI 制藥企業還面臨着許多障礙以及難以避免的虧損問題。AI 制藥公司的盈利模式主要爲 CRO 和生物科技公司兩種類别。由于 CRO 行業進入門檻高，能争取到足夠多藥企的青睐與合作也很難，最好的情況便是生物科技公司自身具有 AI 能力，利用自己的技術平台不斷發現新藥，儲備大量管線、藥物資産，從中評估選擇最有潛力的進行開發。
也正因此，如今行業談及 AI 制藥，除了算法、數據之外，開始更加偏重實驗室裏的開創性研究。AI 模型的主要制約在于，沒有通過足夠實驗數據校正和檢驗，跟現實有差距，不能取代真實數據的驗證。沒有高通量多輪濕實驗的閉環驗證和數據補充，很難讓 AI 模型發揮關鍵價值。隻有把 AI 模型和濕實驗有機結合，才能真正解決這個問題。
搭建幹濕結合閉環平台，将實驗室儀器都連入一個操作系統，通過 AI 模型進行規劃，有選擇性地做實驗，形成幹濕實驗閉環驗證。未來通過 AI 大腦控制實現全自動實驗室，将是整個行業未來發展的趨勢。
幹濕實驗室興起的背後，是 AI 制藥的數據匮乏
随着國内 AI 技術和生物技術不斷取得突破，AI 制藥不斷走向新的高峰，在新藥研發的各個環節帶來了突破。可狂奔之後，AI 制藥的發展也顯出疲态。
首先，AI 技術在新藥研發方面中作用主要在臨床前階段，在靶點發現環節雖然有突破，但對許多難成藥靶點也無能爲力。其次在臨床試驗階段，AI 究竟能多大程度提高研發成功率，降低成本，目前也依然無法取得行業信任。最重要的是，數據問題是限制當前 AI 制藥行業發展的最大壁壘，AI 制藥行業的數據面臨質和量的雙重問題。
數據質量、數據結構和數據生成速度對于 AI 的應用來說極爲關鍵。如果想獲取更多一手的藥物研發信息，尤其是将藥物分子的數據與藥動學數據、藥效學數據、臨床數據結合到一起，除了通過與藥企合作，幹濕實驗室是一大重要途徑。
因此，自建幹濕一體化實驗室不僅是當前 AI 制藥企業解決數據問題的一種重要解決方案，也是未來 AI 制藥行業發展的必然趨勢。
目前已有衆多 AI 制藥企業搭建幹濕實驗室，試圖打造 " 幹濕結合 " 閉環，以此獲取高質量數據，加速藥物研發。
濕實驗指的是在實驗室裏采用分子、細胞、生理學試驗方法進行研究，也就是傳統的藥物研發實驗室。幹實驗是通過計算機模拟及生物信息學方法來進行研究，也就是 AI 平台做的事情。
動脈網對國内開展幹濕結合實驗并逐步實現閉環叠代的企業路徑進行了不完全統計。接下來，動脈網也将持續報道國内 AI 制藥企業在幹濕實驗室搭建方面的進程，如您有最新幹濕實驗室項目進展，歡迎聯系我們進行報道。
事實上，幹濕實驗室這一概念并不新，許多行業頭部企業在發展早期就配備了濕實驗室來自主産生數據，比如百圖生科自成立起便着力于打造幹濕一體化實驗平台，晶泰在 2018 年開始自建大規模實驗室等等。
通常情況下，完成靶點驗證與确定、開發和篩選，大概需要 12 個月，接下來經過 18 個月的 DMTA（Design-Make-Test-Analyse）循環，才能将化合物優化爲先導化合物，而先導化合物又需要 12 個月的持續進化才能生成臨床前候選藥物（PCC ) 。這裏面涉及連續不斷的制造、純化、定量和鑒定所需的化合物，以及後續的效力，選擇性和毒性分析，每個循環都需要科學家 3-6 周的時間。
幹濕實驗室可以将幹濕實驗平台相互結合在一起，一方面通過濕實驗室平台，生産大量現實環境中的濕實驗數據，另一方面在幹實驗平台通過分子模拟及人工智能模型預測藥物的物理及動力學性質，最後通過機器學習來連接微觀相互作用和宏觀的物理現象，從而不斷根據幹濕實驗室中産生的數據叠代算法。
一方面能節省多輪實驗的時間，另一方面也能幹濕相互驗證。因此，目前 " 幹濕結合 " 被行業内普遍認爲是對 AI 技術最好的使用，自動化與 AI 的結合使用也是行業未來的趨勢。
幹濕實驗閉環的底層邏輯，是回歸藥物研發本質
通常，人們對于 AI 技術賦能藥物研發的描述爲，AI 可以深入藥物開發的各個環節進行深度賦能。然而回歸到現實，AI 制藥最常用的場景是用于發現新靶點和篩選化合物，這是新藥開發中極爲繁瑣卻也極爲關鍵的環節。
AI 技術可用于簡化藥物篩選、合成，降低成本。對于篩選出來的化合物，往往還需要進行溶解度、活性 / 選擇性、毒性、代謝、藥代動力 / 藥效以及可合成性等維度條件，這些高度重複性的工作拔高了臨床前研究階段的成本，涉及多次大量計算，這些正是 AI 所擅長的部分。
AI 技術也可以用來實現分子生成，通過對海量的化合物或者藥物分子的學習，獲得化合物分子結構和成藥性方面的規律，進而根據這些規律生成很多自然界從未存在過的化合物作爲候選藥物分子，有效構建擁有一定規模且高質量的分子庫。
此外，AI 技術還被用來完成化學反應設計和化合物篩選。目前，AI 正在取得進展的化學領域之一是對化學反應和合成路線進行建模和預測。基于 AI 技術，将分子結構映射爲可以由機器學習算法處理的形式，根據已知化合物的結構，形成多條合成路線，并推薦最佳合成路線。反過來，在給定反應物的情況下，深度學習、遷移學習可以預測化學反應結果。AI 技術甚至還可用來探索新的化學反應。在化合物篩選中，AI 技術被用來對化合物的化學結構與生物活性之間的關系進行建模，預測化合物的作用機制。
可以說，在藥物開發的獨立節點上，AI 制藥都取得了很大的突破。但從本質上來說，AI 制藥更追求效率，通過壓縮開發時間來驗證自身價值，然而制藥的本質邏輯是反複論證。AI 制藥或許需要停下單點突破的嘗試，融入新藥研發的閉環思路，回歸藥物研發的本質。
當前，主流藥企其實都配備了生信、統計、數據分析的人員，但存在大量濕實驗團隊和 AI 團隊獨立開展工作的情況。事實上，将 AI 模型和實驗平台統一規劃，協同工作，才能更好推進幹濕結合。在這個過程中，生物人員可以通過和算法人員的合作，更好地判斷現有算法能夠提供什麽。算法人員可以從生物人員處了解到基于現有問題，如何去适配或者創造一個新的模型，從而更好解決問題。
幹濕閉環一體化驗證，推動 AI 制藥走出數據困頓
新藥研發的數據規模極大，類型、結構也頗爲複雜，構建幹濕實驗室平台，可以更高效地完成設計、驗證的閉環。
一方面，傳統的藥物研發以實驗科學爲主，數據的記錄、治理和儲存方式都以實驗爲核心，數據隻是實驗的副産品。而數據對于 AI 的重要性毋庸置疑，這就要求藥企在藥物研發中，嚴格規範數據的格式、标準、質量、數量等。
另一方面，AI 制藥企業的算法模型也得針對性地優化。AI 與制藥行業的核心業務深度融合，需要對藥物研發有深刻的理解，具備充分發掘提煉實時實驗數據的能力，并根據數據反饋，優化模型、叠代算法。
2022 年，阿斯利康、德國默克等 6 家大藥廠與亞馬遜、以色列生物科技基金（IBF）共同推出了一個創新實驗室 AION Labs。該實驗室旨在創造和采用突破性的新型 AI 技術，改變藥物發現和開發的過程。它包括一個進行生物醫學研究的濕實驗室和一個基于雲計算的幹實驗室，專注于新算法和計算方法的開發，加速潛在新療法的發現和開發。
AION Labs 的雲 /AI+ 濕實驗方式基于 AI 與精确預測算法打開創新源頭，再利用針對性的實驗進行快速驗證，然後以資本驅動持續創新。這一模式可以進一步加速 AI 制藥技術落地的速度，也能篩選出真正有實力的創新團隊，給予他們更好的發展資源與機會。當前，AI 制藥行業仍處于早期發展階段，AION Labs 的商業發展模式或許可以爲行業的發展注入一劑 " 強心針 "。
在國内，晶泰科技、英矽智能、百圖生科等 AI 制藥公司，紛紛建立了 " 全自動化的智能機器人實驗室 "，可以 24 小時不間斷産生數據，服務于新藥研發的最前端的部分。
2022 年下半年，英矽智能已經将 ChatGPT 接入到生物學平台 Biology42 中，并通過二次訓練實現關于分子生物學和新穎靶點發現的即時專業問答。2023 年 6 月，英矽智能又基于 GPT-4 的底層技術多模态 Transformer 算法，推出了有望賦能抗衰老和疾病的雙效靶點發現的多模态衰老時鍾 Precious1GPT。
根據英矽智能招股書，公司将推進全自動化的智能機器人藥物研發實驗室和機器人生物數據工廠的建設，以不斷補充英矽智能龐大的數據資源。招股書表示，一款藥物從項目啓動到籌備臨床需要 4.5 年的時間，利用英矽智能的 Pharma.AI 研發平台，則隻需要 12 個月。Pharma.AI 平台有發現新靶點、生成候選藥物，預測候選藥物的臨床成功可能性等功能。
晶泰科技已建立起一整套量子物理幹實驗室與先進濕實驗室緊密結合的研發叠代流程，挑戰傳統研發的效率瓶頸，賦能新藥研發實現創新速度與規模的突破。晶泰科技的智能藥物研發平台将基于雲端超算數字化研發工具與先進的實驗能力進行整合，形成高精度預測與針對性實驗相互印證、相互指導的研發系統。
騰訊 AI 藥物發現平台做了一個分布外研究框架 DrugOOD，在框架下對現有的數據庫進行了分門别類，劃分了非常多的實際場景，并利用 AI 評分體系評價 AI 在不同靶點之間生成結果的可靠性，在後續研究中及早發現模型與靶點不适配的問題，優化研發效率。目前，騰訊 AI 藥物發現平台已與多家藥企達成合作，模型預測精度在多項實際研發場景的濕試驗中得到驗證；基于藥物篩選雲服務的超強算力，使篩選速度和篩選的化學結構空間獲得數量級提升。
百圖生科依托百度多年的 AI 技術積累，以生物計算引擎爲核心，構建了高通量幹濕一體的實驗化技術引擎和高質量數據生态體系的複合型戰略。百圖生科通過大規模的蛋白預訓練，提高 AI 對大分子藥物設計問題的預測能力，并基于高通量濕實驗平台，圍繞具體的管線研發問題産生大量的實驗數據，幹濕閉環，幫助模型的叠代優化，最終提高抗體工程效率。
幹濕實驗室的搭建門檻較高，首先需要有交叉領域的團隊，既有能夠做實驗、對生物信息、對制藥、對前沿生物技術有理解的人才，也要有經驗豐富的系統工程人才，以及 AI 算法人才。其次需要強大的硬件支持，包括實驗設備以及計算資源，以及把這兩種資源整合在一起的能力。最重要的是，要回歸做藥的本質，以濕實驗數據作爲補充支撐通過 AI 進行反複多輪驗證，最終實現幹濕閉環一體化。
生成式 AI 的飛速發展爲藥物發現帶來了新的驚喜，但距離真正落地還有一段時間。随着新化學方法與新計算工具的不斷深入結合，幹濕實驗閉環的模式構建或将成爲藥物研發的标配，引領 AI 制藥的新範式到來。
