文｜胡香赟
編輯｜海若鏡
數錢到手麻的感覺，這次輪到了諾華？
近日發布的 2024 年一季報中，諾華提到，自家一款小核酸降脂藥英克司蘭鈉注射液，在中國自費市場的 " 早期發展勢頭很強，每天新增患者超過 200 人 "。
這是什麽概念？2023 年 8 月首次在中國獲批治療成人原發性高膽固醇血症或混合型血脂異常後，英克司蘭鈉注射液的定價爲 9988 元 / 針，首年打 3 針，此後每年 2 針，年費 2-3 萬元不等。如果持續保持一季報披露的增長勢頭，英克司蘭鈉注射液在中國的首年銷售額就有望達到 20 億元。
在傳統降脂市場，售價 2 毛 / 片的 " 金标準 " 他汀類藥物已經把治療年費打落至千元，高價自費藥能呈現這樣的患者增速，确實超出預期。按照公司原本的設想，這個規模的放量至少要等到進入國家醫保後才能實現。
如今，一年打兩針的萬元注射劑，将爲降脂藥市場帶來怎樣的想象空間？
長效補齊單抗短闆，
近 10 家中國企業同步追趕
作爲一款 PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素 9）治療藥物，英克司蘭鈉注射液注射液并非是近年來第一款掀動慢病治療市場的降脂藥。
早在 2015 年，安進的依洛尤單抗、賽諾菲的阿利西尤單抗接連獲批上市時，"PCSK9" 作爲人類發現的第 3 個與膽固醇代謝相關的基因，已經成爲降脂藥領域的熱門靶點。它對标的正是第三代他汀類藥物 " 立普妥 "，全球首款銷售額破百億美元的藥物，堪稱靶向藥時代到來之前當之無愧的 " 藥王 "。
但他汀類藥物的劣勢也十分明顯。據了解，他汀類藥物存在 " 療效 6% 效應 "，即任何一種他汀劑量倍增時，LDL-C 進一步降低的幅度僅約 6%，降脂效果增加不明顯。此外，很多患者對他汀類藥物不耐受，會出現肝酶升高、肌肉損傷等不良反應。
PCSK9 在這方面更勝一籌。從原理來看，人體肝髒表面的低密度脂蛋白受體能夠分解膽固醇，而 PCSK9 可以和受體結合并破壞其成分。" 有害的 " 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）無法被分解，會大量進入血液，最終導緻動脈粥樣硬化等疾病。所以不同于直接抑制壞膽固醇生成的他汀類藥物而言，PCSK9 藥物的開發方向是讓人體正常分解的膽固醇功能得到恢複。
遵循這一思路，過去數年間，藥企在這一靶點上開發的藥物類型以 PCSK9 抑制劑爲主。全球範圍内，除前述依洛尤單抗的阿利西尤單抗外，信達生物的托萊西單抗也于 2023 年獲批，3 款産品也都已在中國上市。從作用效果上來說，中等強度的他汀類藥物一般能夠降低約 30% 的 LDL-C，而 PCSK9 抑制劑降低膽固醇的效果可達到 60%。
但問題在于，心血管疾病作爲慢性疾病的一種，需長期用藥，而單抗抑制劑形式的 PCSK9 藥物基本都需要半月或一月打一針，和中老年群體的用藥習慣有所差異。因此，開發長效、依從性更優的産品自然而然成爲各大藥企的新路徑，這也成爲以英克司蘭鈉注射液爲代表的小核酸類産品最突出的優勢。
當前的血脂管理療法中，他汀類藥物需要每天服藥，PCSK9 單抗需要 2 周注射一次，患者依從性難以得到保證。而小幹擾 RNA 藥物，患者在首針後三個月注射加強針，此後每年僅需注射兩次，即可有效降低 LDL-C 水平。
這是因爲小核酸藥物是利用對生物調控基因表達的天然方式對蛋白進行調控，從而阻擋某些基因的表達，屬于基因治療的一種，主要優勢之一就是降低給藥頻率，比如過去血友病患者使用八因子治療時需要幾天打一針，相關基因治療獲批後，頻率降至幾年一針。
此外，小核酸藥物在安全性和有效性上也更優。2023 年歐洲心髒病學會年會上披露的一項 3000 多位患者參與的有關 PCSK9 小核酸降脂藥的臨床研究數據顯示，可持續降低動脈粥樣硬化心血管疾病患者和心血管疾病高危人群的 LDL-C，在部分接受 6 年以上治療的患者中也顯示了安全性和有效性。
綜合因素作用下，現階段有關 PCSK9 靶點藥物開發的布局，小核酸藥物成爲重點。據智慧芽 · 新藥情報庫數據，在國内，共有單抗、小分子、小核酸等 10 類 PSCK9 藥物布局，披露管線 31 項，其中小核酸藥物 8 項，在不同類藥物中占比最多，涉及研瑞博生物、聖因生物、靖因生物等 8 家企業。不過，相關藥物進展以臨床前和臨床一期爲主，相較海外品牌而言進度較爲落後。
後 " 他汀集采 " 時代，
高價降脂藥的想象空間有幾何
萬元降脂藥的熱銷，爲這塊市場的拓展帶來新的可能性。
過去幾年間，" 困擾 " 降脂市場的最大不确定性在于國家藥品集采。在過去九批已執行的國家集采中，共 6 款降脂藥中标，其中第三代他汀類産品阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在 2018 年年底首批 "4+7" 集采時就被納入；依折麥布、氨氯地平阿托伐他汀鈣則分别在第七批、第八批被納入。整體數據上看，集采後他汀類降脂藥的平均價格下降 88%，相關藥品市場規模和企業利潤同步受到影響。
以阿托伐他汀爲例，據中康數據統計，在全國等級醫院中，這款藥物在 2018 年達到 109 億元的峰值之後開始直線下降，到 2023 年時僅剩 42.3 億元，較 5 年前減少近 60%。
降脂藥領域需要一款新的 " 重磅品種 "，不僅是技術叠代的必然，也是客觀市場環境影響所緻。
從過去幾年的銷售數據來看，PCSK9 的确撐起了這個 " 場子 "。依洛尤單抗和阿利西尤單抗相繼在 2018 年和 2019 年在國内上市，并進入國家醫保後，定價雖一直在降，但單支價格一直都有數百元，爲高價降脂藥的推廣做足了 " 鋪墊 "。
2023 年，得益于市場教育推開和醫保持續放量，國内等級醫院内銷售排名前 10 位的降脂藥中，依洛尤單抗和阿利西尤單抗均上榜，銷售額分别爲 11.41 億元和 6 億元，增長率達到 134.7% 和 221.9%。在一衆銷售增速或保持在個位、或呈現下降趨勢的他汀類藥物中，這一表現十分亮眼。
與此同時，克司蘭鈉注射液上市後的銷售也再度證明了，國内慢病市場的支付能力并非不可突破，這對于後續等待上市的 PCSK9 研發者來說無疑是個好消息。
目前，除已上市的 4 款藥物之外，還有多家企業的 PCSK9 單抗産品即将獲批，進展較快的如君實生物的昂戈瑞西單抗，已于 2023 年 4 月首次遞交 NDA；此外，康方生物的伊努西單抗、恒瑞醫藥的瑞卡西單抗也都在去年 6 月遞交上市申請。
不過，從适應症角度看，現有 PCSK9 藥物的布局都比較集中。比如昂戈瑞西單抗的 2 項适應症分别爲原發性高膽固醇血症（包括雜合子型家族性和非家族性）和混合型血脂異常，以及成人或 12 歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血症。這些都是已上市産品重點布局的适應症，失去先發優勢後，後來者究竟能賣得怎麽樣，其實并不好說。
但可以肯定的是，随着越來越多國産 PCSK9 産品的集中商業化爆發窗口逼近，慢病藥的新天地或許已經在開啓。
