近日，全球大型國際合作項目 - 人類發育細胞圖譜 ( Human Developmental Cell Atlas，HDCA ) 計劃 - 在《自然》雜志發表評論文章。我國科學家浙江大學醫學院教授郭國骥參與其中，貢獻中國力量。
一年前，全球首張人類細胞圖譜在浙江大學繪制成功。郭國骥團隊的這項成果發表于《自然》。人類細胞圖譜計劃旨在全面解碼人體所有細胞（約 37 萬億個）的類型、數目、位置、相互關聯與分子組成等，勾勒人體八大系統的相互關聯，揭示圖譜變化與健康和疾病的關系。
作爲人類細胞圖譜（HCA）計劃的重要戰略，人類發育細胞圖譜 ( HDCA ) 計劃旨在構建一個完整的人類發育（從受精卵到出生時完全成形的胎兒）過程中細胞基因時空表達的精細參考圖譜，建立全息人類胚胎發育信息網絡。
拟揭開人類胚胎發育 " 黑匣子 "
論文作者之一郭國骥告訴《中國科學報》，" 人類細胞圖譜計劃将比人類基因組計劃産生更爲龐大的生命科學數據，同時也将面臨比人類基因組計劃更多的技術挑戰。比如細胞圖譜繪制所常用的單細胞測序技術，無論是樣本采集處理過程，還是細胞标記測序過程，都會産生批次差異，這在一定程度上影響了圖譜數據的整合 "。
" 通過全球科學家的共同努力，以及來自多個地域和多個實驗室數據的比較分析，我們最終能夠實現高精度人類細胞圖譜的宏偉目标。" 郭國骥表示。
目前現代發育生物學的研究大多集中在模式生物上，由于實際挑戰，人類的胚胎發育仍然是一個知之甚少的 " 黑匣子 "。人類發育細胞圖譜（HDCA）的構建對于理解正常的器官發生，突變、環境和傳染性疾病對人類發育的影響、先天性疾病，以及衰老、癌症和再生醫學的基礎研究至關重要。
許多先天性疾病和兒童癌症起源于易感的發育窗口；此外，人類胚胎的發育軌迹圖也可爲人類幹細胞模型、類器官和細胞療法提供重要的參考和指導。
人類發育的早期研究起始于胚胎的形态測量和定性評估，并依此構建了卡内基系統發育圖。成像、細胞計數和基因組學技術的進步爲器官發生過程中複雜的時空變化提供了一定的見解。" 近些年單細胞分析技術以前所未有的分辨率徹底提升了我們研究人類發育的能力。" 郭國骥說。
利用這些最新技術以單細胞的分辨率構建人類發育的綜合參考圖譜是一項雄心勃勃的計劃，其規模與 " 人類基因組計劃 " 相似，都需要來自全球各個實驗室以及大型國家和國際研究聯盟的參與，同時也需要不同領域的多學科科學專業知識共同協作。
郭國骥表示，與人類細胞圖譜 ( HCA ) 計劃一樣，人類發育細胞圖譜網站将由基因組、轉錄組、蛋白組等多種數據類型組成，實現人類胚胎發育時空表達的細胞可視化，爲全世界科學家提供免費共享的基礎科學資源數據庫。
人類發育細胞圖譜的構建
人類發育細胞圖譜項目對實驗技術、計算分析和可視化算法方面提出了巨大的科學挑戰，特别是妊娠期前八周胚胎瞬時形态變化的捕捉。人類發育細胞圖譜 ( HDCA ) 的一項主要工作是開發相關算法框架，以捕捉胚胎細胞和形态變化的整個發育過程。
此外，人類發育細胞圖譜将采用人類基因組計劃發起的大型科學項目的資助、實施、協調和共享方式，以及基于人類細胞圖譜（HCA）的倫理委員會和 " 生物網絡 "。
這種組織框架使研究人員能夠形成跨技術和生物學科的大規模協調合作：包括發育生物學、胚胎學、遺傳學和模型系統、計算生物學、臨床專業（包括體外受精）、臨床遺傳學和病理學。
人類胚胎發育的整個過程是由三維空間和時間共同調控的。在體内不能以高分辨率輕松評估人類胚胎發生，時序性研究又僅限于體外的植入前胚胎，這些問題将是我們成功構建人類發育細胞圖譜所面臨的挑戰。高通量基因組學技術在原位進行分離細胞和組織切片的應用，開始爲發育生物學提供前所未有的高分辨率數據。
基于 RNA、染色質可及性、甲基化或特定蛋白質的單細胞分子圖譜使細胞類型和狀态的定義更加細緻入微。細胞類型的定義目前主要參考模式生物和成體細胞圖譜，但這些分析對于發育和分化過渡狀态期間存在的瞬态細胞類型不一定适用。
" 爲了克服這些挑戰，我們需要分析許多時間點，并且需要随着時間的推移将定義的細胞狀态映射回其三維空間并進行功能表征。" 郭國骥表示，對于完整的人類發育細胞圖譜（HDCA），高水平的多組學技術可以反映細胞分子概況、形态功能和其他特征的多方面狀态。
例如，轉錄組反映了細胞的現在和潛在的未來；蛋白質表達捕捉細胞的過去和現在；染色質圖譜揭示了其不變的類型和未來分化的潛力；個體譜系發育揭示了它的曆史。我們期待發育生物學朝着一緻的細胞本體發展，整合空間轉錄組、單細胞測序、原位測序等多組學單細胞分析方法，繪制全面的三維發育細胞圖譜，還原真實的人類體内胚胎發育分子進程。
人類發育細胞圖譜的臨床應用
基因型和環境的相互作用是導緻人類早期發育障礙的基礎。一系列兒童和成人疾病起源于胚胎時期，包括結構性出生缺陷、神經發育障礙（包括精神分裂症）、兒童癌症、先天性免疫缺陷、不育和性别發育差異，以及許多兒科疾病。
" 衆多的罕見遺傳病在出生時都會出現一系列發育不良後遺症，有時即使歸類爲相同的疾病或病症，其醫學表現也有很大差異。" 郭國骥說。
例如，唐氏綜合征（21 三體）和 22q11.2 缺失綜合征分别存在從青春期開始的精神分裂症、阿爾茨海默病和甲狀腺功能減退症的重大風險。由于我們對人類正常發育的了解有限，因此無法确定發育障礙的病因以及母體基因型、父親年齡和其他外部風險因素（如飲食、酒精、毒素、内分泌幹擾物和病原體）的影響。
人類發育細胞圖譜 ( HDCA ) 的構建可以揭示兒童癌症的發病機制。兒童和成人腦腫瘤通常會在發育早期階段出現程序異常。将腫瘤細胞的表達譜與人類發育細胞圖譜 ( HDCA ) 進行比較可以确定癌細胞的起源及其緻癌途徑。
例如，發育中的小鼠小腦的單細胞圖譜已被用于研究人類成神經管細胞瘤的亞型，腎發生過程中的細胞狀态揭示了 Wilms 腫瘤的發育細胞起源。發育中免疫細胞的高分辨率圖譜将爲兒童白血病和原發性免疫缺陷的疾病表型的分子基礎和發展程度提供了參考。許多成人癌症也是由于人類早期發育程序失調導緻的。
人類發育細胞圖譜 ( HDCA ) 數據還可應用于檢測病毒進入受體和蛋白酶在各個器官中的表達，幫助我們了解成人和胚胎時期對 SARS-CoV-2 的不同易感性。
用于臨床治療和再生醫學的細胞和組織工程是人類發育細胞圖譜 ( HDCA ) 潛力巨大的應用領域。源自人類多能幹細胞的細胞療法正在進入治療帕金森病的早期臨床試驗，使用的方案是在發育基礎上改進的中腦多巴胺能神經元的分化研究。
類似的方法催生了一系列用于人體試驗的其他幹細胞産品，例如造血幹細胞移植是許多血液病廣泛使用的治療方法，利用胚胎造血幹細胞的造血潛能可以爲血液病患者帶來實質性益處。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-021-03620-1
