出品｜虎嗅醫療組
作者｜陳廣晶
編輯｜廖影
頭圖｜視覺中國
剛剛憑借澤布替尼在美國熱賣，坐穩中國創新藥 " 一哥 " 之位的百濟神州，再次實現了中國新藥 " 零的突破 "，但是這次迎接他的卻是股價的持續下跌。
9 月 19 日晚，百濟神州發布了關于新藥出海的消息，稱該公司核心産品百澤安（替雷利珠單抗）獲得歐盟批準，用于單藥治療既往接受過含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌 ( ESCC ) 。同時美國藥監局也受理了該藥另一項一線治療該病适應症的上市許可申請。
百澤安的化學名是替雷利珠單抗，是第三款國産 PD-1。上述消息意味着，繼 2019 年澤布替尼成功出海美國以後，百濟神州又帶領 PD-1 首次沖進了歐洲市場，并有望很快登陸美國。
這在國産新藥領域，是一個非常炸裂的消息。要知道，因爲澤布替尼在美國銷售額的快速增長，百濟神州今年上半年營業收入大漲了 72%，總收入達 72.5 億元，雖然還沒有扭虧，也大大提振了産業界和投資界的士氣。
然而，上述消息一出，百濟神州的在 A 股、港股、美股的股價，齊刷刷開始下跌。其中，A 股股價在沖到 145.88 元的新高點之後，連續三天下跌，累計跌幅約 10.2%；美股和港股的累積跌幅也都超過了 10%。
來自：東方财富網
歐美市場是最受創新藥青睐的海外市場，特别是審評審批比美國更爲寬松，且更加重視性價比的歐洲，幾乎是中國創新藥最理想的出海目的地。作爲全球創新藥的第二大市場，歐洲年度創新藥市場規模可占全球總量的 16%。
百澤安如果能夠出海歐洲，也有望進一步增加百濟神州的銷售額。
盡管有默沙東的 K 藥（帕博利珠單抗）這座大山在，百濟神州總裁、首席運營官吳曉濱博士仍然看好百澤安市場前景。他在接受 21 世紀經濟報道采訪時還樂觀估計，按照 PD-1 市場全球總規模 500 億美元，百澤安能獲得 1% 的市場，就意味着 5 億美元的收益。
如果可以獲得 2% 的市場規模，就可以邁過年銷 10 億美元的大關了。這對于整個創新藥産業來說，都算得上 " 裏程碑 " 事件了。
既然如此，爲什麽資本市場會給出如此負面的反應？背後反映出創新藥産業怎樣的變化？
百濟神州爲什麽下跌？
百濟神州股價下跌的背後，是利好消息與創新藥領域的悲觀情緒的角力中，悲觀情緒占了上風。
從公司發布的公告看，百濟神州在發布産品進入歐洲市場消息的同時，也發布了另一個消息，就是其海外子公司百濟神州瑞士與合作夥伴諾華簽訂《共同終止和釋放協議》，" 重新獲得開發、生産和商業化替雷利珠單抗的全部全球權利，且無需支付特許使用費 "。
百濟神州和跨國藥企諾華的這次合作可以追溯到 2021 年 1 月 11 日。當時也正是中國創新藥風光無兩的時刻，在前一年年底的 " 國談 "（國家醫保談判）中，中國 4 款 PD-1 同時進入醫保支付範圍，在企業和投資者的想象中，接下來，國産 PD-1 的銷量将會有一個非常大的增長。
作爲替雷利珠單抗出海的關鍵一筆，百濟神州不僅得到了進入歐美市場的有力幫手，還拿到了 6.5 億美元首付款，加上裏程碑款這一合作總額超過 22 億美元，在當時刷新了最高紀錄；授權範圍也囊括了美國、加拿大、歐盟成員國、英國、俄羅斯和日本等 11 個國家和地區。
可以說，這一合作無論是成交金額還是合作範圍都是空前的，在當時被認爲是中國生物制藥産業全球化的一個裏程碑事件，合作雙方和投資人都是對此寄予厚望的。
然而短短 2 年多，這個裏程碑就 " 夭折 " 了。新的協議名義上是百濟神州 " 收回 " 了全球權益，實際上也就是諾華 " 退掉 " 了這款藥，不收回 6.5 億美元的首付款，也不再持續支付餘下的超 15 億美元的裏程碑款。
這次解約稱得上是體面的分手，但是也增加了外界對替雷利珠單抗下一步出海進程的疑慮。
更重要的是，這成了中國創新藥領域近期 " 壞消息 " 中的一個。
就在百濟神州公布 PD-1 出海喜訊之前，mRNA 龍頭企業斯微生物創始人李航文被列入失信人名單。從天眼查信息看，該公司僅作爲被告的合同糾紛就有 10 個。其中 9 個發生在 2023 年，涉及金額從十幾萬到數百萬不等。
幾乎同時，多家媒體報道了恒瑞醫藥 " 解散 " 其子公司瑞石生物的消息。根據财聯社等媒體的消息，9 月 15 日下午瑞石生物已經召集員工開會通報了董事會決議，其中就包括要終止經營活動、部分員工将被遣散、遣散方案在制定中。這則消息尚未得到企業證實。
9 月 19 日，另一家知名創新藥企君實生物也曝出了裁員的消息。根據财經大健康的報道，有君實生物相關人士向其證實，旗下一個子公司實驗室裁了十幾個人的項目組，屬于 " 研發資源的整合優化 "。
從去年開始就有業内人士預測，中國将有 500 至 2000 家創新藥企消失。如今看在，至少創新藥企業收縮、裁員的号角已經吹響了，而這一切還隻是開始。
" 這也是好機會，我們等市場驗證過，再去投活着的企業。" 在 9 月 19 日至 20 日，由 BioBAY 主辦的第十二屆中國醫療器械産業大會期間，有知名投資人自嘲說。
這未必是正式的決策，不過，也在一定程度上反映了創新藥械領域的投資現狀——對于已經有一定進展的企業投資，資本開始持觀望态度，對于研發周期更長的生物制藥更是如此。可以說，此刻中國創新藥正處在一個危險的時刻，百濟神州的 " 退貨 " 消息，則在這種微妙的悲觀情緒上，又踏上了一腳。
百濟模式還行得通嗎？
客觀來說，任何創新技術發展都不可避免要經曆周期，高光和低谷都是其中的一部分。在投入大、研發耗時長、市場回報預期高，堪比豪賭的創新藥領域，這樣強勢來襲的周期，更加具有濃重的宿命感。
從百濟神州的發展軌迹來看，他們順應大勢，走出了獨特的 " 高舉高打 " 之路，但是如今 " 窗口期 " 已經過去，無論是百濟神州還是其追随者，如果不盡快調整策略，結果都會非常危險。
長期以來，百濟神州因爲大手筆投資搞研發、高調引入行業頂級人才等 " 燒錢 " 之舉而飽受争議。
百濟神州在廣州的生物島創新中心。
來自：視覺中國
近期該公司的市場表現似乎在證明其發展模式的正确性。從數據看，除了 2019 年 12 月份，該公司的小分子藥 " 澤布替尼 " 獲 FDA 批準上市，2023 年上半年也是這家企業的高光時刻。根據百濟神州的财報，今年上半年其産品收入 66.96 億元，同比上升 82.2%。
這個數字占到了該公司當期總收入的 92% 以上，其中澤布替尼的全球收入貢獻了幾乎一半的收入。
更加細分的數據顯示，澤布替尼在美國的銷售額 25.19 億元（約 2.6 億美元），已經遠超中國市場貢獻。而且不同于很多企業出海銷售主要依靠合作夥伴，百濟神州在中國和美國都有自建的銷售渠道，這樣的結果也被認爲是驗證了該策略的勝利。
受此鼓舞，吳曉濱在前不久舉辦的第十六屆西普會上曾經樂觀估計，按照這個速度，澤布替尼今年的銷售額很可能超過 10 億美元，" 那是非常可觀的利潤 "。
相比中國市場，歐美市場門檻更高，一旦越過這個門檻，也就證明了産品的價值，藥品的利潤空間也更大。從百濟神州 2022 年年度報告看，該公司在海外的毛利率達 98.32%，遠高于國内的 67.75%。
而且在這些市場上市，也獲得了更多國家和地區的 " 通行證 "。除了賺歐美市場的錢，吳曉濱認爲中國新藥在不發達國家的廣闊市場會更有所作爲。
" 他們有幾十億人口，還在繼續重複着中國《我不是藥神》的故事。" 吳曉濱指出，中國創新藥應該考慮如何走到這些國家去，東南亞和 " 一帶一路 " 國家，走到其他發展中國家去，" 讓他們的《我不是藥神》的時代過去，我們國家的創新藥作用就太大了 "。
隻不過，要實現這個願景，不僅要有好的研發團隊，還要有好的銷售團隊。所有這一切都需要錢，需要大量的資金投入，而且在相當長時間内見不到回報。
從百濟神州的經驗看，截至 6 月 30 日，該公司累計未彌補虧損已經達到 561.91 億元，如果算上已經 " 彌補 " 上的資金投入，這家成立于 2010 年的創新藥公司，僅 2016 年上市以來就已經燒掉了 700 多億元。就在加緊布局全球渠道的 2022 年，他們産品銷售投入增加了近 20 億元，增幅約 74%。
從百濟神州 2023 年上半年的業績報告看，1-6 月份，其營業總成本高達 126.3 億元，幾乎是産品收入的兩倍，比去年同期又多花了 20 億元左右。
數據來自百濟神州年報，虎嗅制圖
未來随着收回全球銷售權，且不論收益會如何，單從營業成本看，就很可能會水漲船高。要知道，在國内，百濟神州也因爲銷售團隊的人均開支遠超同類公司而備受關注。
按照公開資料推算，2022 年，百濟神州人均銷售費用已經達到 157 萬元。業績增長背後，成本也非常高昂。針對最卷的 PD-1 賽道，曾有業内人士吐槽，爲了搶新的腫瘤病患，很多企業前期都不賺錢，百濟神州也爲此虧了很多。
如果說，憑借高舉高打的 " 燒錢 " 模式，百濟神州還是有很大機會扭虧爲盈，跻身大藥廠之列，那麽想要踩着這家公司的腳印，重複百濟發展故事的後來者，就根本沒有希望了。它們隻能等待新一輪周期的到來。
何時涅槃重生？
事實上，百濟神州并不是個案，它和絕大多數創新藥企業都有周期留下的烙印。
在資本過熱的幾年裏，想要獲得資本的青睐，就必須有足夠多的新藥管線，必要的時候還必須有自建的廠房、産線。過多的管線帶來更多的可能性，固定資産可以帶來更多的保障，但是這些擡高了估值，也必然需要更多的資金投入。
百濟神州隻是更大膽，跑得更快，搶在窗口關閉前實現了商業化，階段性跑赢了周期。
2016 年赴美上市以來，該公司在短期内完成數百億元融資，達到傳統藥企需要十幾年的積累才能企及的規模，從而快速在研發、生産、銷售上占據了優勢地位。這種方式在消費品、互聯網等領域頗爲常見，但是因爲研發耗時長，成功率低（藥品研發失敗率超過 90%），正常情況下很難實現。過去幾年的資本對創新藥的狂熱爲其提供了絕佳的契機。
這也使百濟神州在一衆 " 燒錢 " 無數的藥企中脫穎而出，成了中國創新藥領域上一個急劇膨脹又快速沉寂周期的 " 幸存者 "。
不過窗口期很快關閉，想要重複這個故事已經不可能了。身處困境的斯微生物就是這種模式的失敗案例。
疫情期間的瘋狂擴張被認爲是該公司陷入危機的根本原因。
從公開資料看，斯微生物過去兩年裏融資總額達到 13 億元左右，團隊規模從 20 多人擴張到 400 多人，在多地都設立分公司，并在短期内建起了 3 個工廠——天慈 1 号、天慈 2 号、奉賢 3 号，mRNA 疫苗生産基地總規模近 5 萬平方米，可以實現 20 億劑原液生産和 4 億支疫苗的灌裝。
2023 年已經成立 13 年的百濟神州有 23 個管線在研，這家滿打滿算成立 7 年 mRNA 領域的明星公司，已有 20 多條産品管線。2021 年 9 月份，該公司曾透露，其在研管線數量達到全球第三，僅次于拜恩泰科（BioNTech）和莫德納（Moderna）。
在此基礎上，2022 年底，斯微生物的估值達到 66 億元，而 2019 年其估值還隻有 2 億元，3 年間，估值漲了 32 倍！
2020 年科研人員研發新冠 mRNA 疫苗的情景。
從今天的視角回溯，在資本助推下盲目擴張，把攤子鋪得太大，研發進展太慢，沒有産品上市就急着建廠似乎都難辭其咎。但是如果參照百濟神州的模式看，斯微生物也是想在短期内實現規模效應。
斯微生物在 mRNA 領域之所以成爲明星企業，很大程度是因爲他們有自主研發的遞送系統，而這個遞送系統，在中國也是很難證明安全性的。
中國第一個獲批的 mRNA 疫苗，是石藥集團的産品，在總結經驗時，很多業界人士曾向虎嗅指出，其質量和安全性能夠通過監管部門的審批，獲得監管部門的信任是關鍵的加分項之一——該集團有全球最大的納米制劑研發和産業化基地，且此前就有納米藥物獲批。
對于爲什麽建工廠，李航文也曾給出解釋，是 " 爲了企業未來的長足發展，也爲了在國内搭建起 mRNA 技術平台，幫助中國的生物制藥水平上一個新的台階 "。隻可惜，有了 " 全球最大 mRNA 疫苗生産基地 " 加持，斯微生物仍然沒能獲得中國藥監部門的認可，這些産能才成了笑話。
要說斯微生物 " 燒錢 "，即便把 2 年融資都花光了，也就是 13 億元，相比 6 年燒掉 700 多億元的百濟神州，真可謂是小巫見大巫了。從這個角度看，斯微生物之所以陷入困境，很可能不是因爲步子太大，反而是步子太小了。
從斯微生物的發展過程看，除了自身研發實力的問題，還有 " 時不我予 " 的無奈。而且這個時機，還不止是新冠疫情的變化，更是中國創新藥上市、投資邏輯的急劇改變。
在熱錢湧動的時候，投資這些藥企還可以通過 IPO 退出快速套現，這些标的是香饽饽；在資本退潮的今天，資本投資更加謹慎、更加側重更早期的項目，這些估值高的過熱标的，無論是收購還是 IPO，都不是好的選擇，特别是前不久，相關部門還剛剛發布了 IPO 收緊、限制虧損企業再融資等新政。
同時，監管部門也開始出台新的政策，對同質化嚴重的賽道提出更高的要求。這些都指向新藥融資、上市，乃至支付的邏輯變化。
很多跑得不夠快，仍然沒有産品上市或在研項目可供 license out（對外許可）的企業，已經形如擱淺在沙灘上的魚，它們或許也手握潛力管線，但是沒有試驗數據、官方背書，就沒有源源不斷的資金注入，不能重複百濟神州的故事；也沒有更多的退出方案，無法重新開始，隻能苦苦掙紮。
不過，從全局來看，創新藥的一地焦土之下，中國創新藥已經在開啓新一輪周期了。
根據醫藥行業第三方機構 Citeline 發布的《2023 年醫藥研發年度回顧》，截至今年 4 月份，中國已有 5402 條在研管線，占全球總量的 23.6%，居全球第二位，總量同比去年增加了 23% 以上。
在新的研發、投資、支付體系導向下，新增的管線中，不乏有望全球領先的管線。盡管仍然存在同質化問題，但是創業者和投資者都明顯更加重視管線的差異化、更加注重産品能否解決臨床上的實際問題。
而在上一輪周期中，已經跑在前面的企業，也并沒有 " 上岸 "。接下來，産品收入的增速，何時能夠超過燒錢的速度，将是更加殘酷的大考。
