不久前,國家衛生健康委等 6 個部門聯合制定了《第二批罕見病目錄》,新收錄了86種罕見病。加上 2018 年第一批收錄的121種罕見病,目前,我國共有 207 種罕見病納入目錄。
近幾年,罕見病這個詞越來越頻繁地出現在大家的視野中,比如新聞裏父親爲兒子的複雜疾病研發 " 自制藥 ",再到這兩年醫保的價格談判熱搜,大多數都與罕見病藥物有關。
2021 年在網絡被人所知的 " 藥神父親 ",在 2022 年 6 月已經帶兒子注射了基因治療藥物,也是全國第一例進行基因治療的 Menkes 病患者 | 圖源見水印
這兩年的醫保價格談判總是熱搜頭條,而其中每年都會有罕見病相關的藥物被納入國家醫保藥品目錄 | 圖源:央視新聞
因此,不少人對罕見病這個既熟悉又陌生的概念,多少都有這樣的印象:罕見病好像不是那麽 " 罕見 ",得了罕見病好像很難治,研究罕見病的專家好像沒有那麽多……
但這些粗淺的印象,并不足以描述罕見病的全貌。
罕見病是什麽病?真的 " 罕見 " 嗎?
其實不同國家對罕見病的定義各不相同,比如美國一般定義爲國内患病人數低于 20 萬人的疾病(即大約1/1500),歐洲則是患病率低于1/2000。
根據中國《中國罕見病定義研究報告 2021》,我國對罕見病的定義是:" 新生兒發病率小于 1/ 萬、患病率小于 1/ 萬、患病人數小于 14 萬的疾病劃入罕見病 ",要求更多,設置條件更嚴格,主要原因還是中國人口基數較大,要是定義太寬松,會讓藥物研發和醫保的壓力太大。
以歐洲爲例,不同國家對罕見病的定義也有所不同,往往需要根據人口、藥物研發等等因素來考慮(單位爲每 100000 人) | 圖源:Chung C C Y, et al. 2022.
你可能會好奇:既然患病率都是千分之一或萬分之一級别,爲什麽還說可能因爲劃定太寬松,給醫療體系帶來壓力呢?那是因爲,罕見病這個概念,其實是上千種病的集合,或者說統稱。
據不完全統計,現在已知的罕見病的種數大約在6000-8000這個數字,雖然患病率不會全部都是 1/2000,但是這個數字還是很吓人的——針對 3585 種罕見病發病率的統計估算,全世界大約有 2.63-4.46 億人患有各種各樣的罕見病。
這也是爲什麽,雖然叫罕見病,但是這個群體一點也不 " 罕見 "。
得了罕見病,意味着什麽?
得了這種患病概率千分之一的罕見病,意味着什麽?會成爲衆星捧月般的,受大家悉心關照的稀有對象嗎?
至少在目前,絕大多數罕見病患者都沒有這麽幸運。
首先,你得确診自己是什麽疾病。
但是實際上,因爲醫療資源有限,醫學知識不夠完善等原因,罕見病的診斷是很難的。全世界大約有一半的罕見病患者至今都不知道自己得了什麽病,而剩下的一半裏,還要面臨診斷延誤、診斷錯誤、沒有治療方案、無人護理等問題。
這意味着什麽?假如有一名歐洲的罕見病患者小 A,突然疾病發作了,到了醫院小 A有 25% 的可能性,要五年之後才知道自己得了什麽病;有 40% 的情況是,不同的醫生會給小 A 下不同的診斷,給倒騰不同的治療方案,而這些治療方案大多因爲誤診對小 A 沒什麽幫助。
但這一波操作下,小 A 可能已經爲了治病砸了不少錢了。
歐洲罕見病從診斷到治療的 " 層層篩選 "
而在中國,更加緊張的醫療資源使這些比例隻會更高。
假設小 A 很幸運,在短短一年内就得到了準确的診斷,這時醫生翻起了長長的罕見病目錄,很遺憾地告訴小 A:你得的病,無藥可醫。因爲現在超過 90% 的罕見病都沒有很好的治療方法。
這也是開頭提到兩年前,那位父親隻能自己開發藥物的治療兒子的原因。
于是小 A 就會陷入長期的入院或者藥物治療,不僅隻能勉強維持生命,而且還要一輩子承擔天價的醫療費用——比如囊性纖維化患者一輩子就需要大約 28-190 萬歐元的醫療費用。
再假設,小 A 超級無敵幸運,不僅快速确診還發現這個罕見病有非常有效的孤兒藥(罕見病又叫 " 孤兒病 ",因爲患者的罕見,宛若 " 孤兒 "),結果 ta 一看藥價,可能會驚掉下巴:據報告,每位患者平均使用的罕見病藥物價格是其他疾病價格的 4.8 倍。
可以做一個 " 簡單數學題 ":2014 年中國一個新藥的開發需要大約 12 億美元,而要維持整個藥物行業的研發,要求銷售額至少要 150 億美元。按照醫保提供的最多資助 30 萬人民币(約 5 萬美元),就需要至少 30 萬患者——而罕見病的定義,是少于 14 萬人患病的疾病。那就要求更高的定價,才能讓藥物研發人員和整個行業 " 回本 "。
換句話說,罕見病患者要比其他患者負擔更多的治療費用。
研究罕見病,意味着什麽?
但是爲什麽罕見病藥物會這麽貴呢?難道生物醫藥公司都是些黑心企業?其實不止是患者,罕見病的研究者一樣不容易。
不過國内對于罕見病的研究是有不斷上升,甚至趕上常見病的趨勢的,上圖是研究文章的發表數量,下圖則是臨床實驗的數量 | 圖源:Yang L, et al.2015.
假設研究員小 B 想要研究一種罕見病,小 B 面臨的第一個問題就是:我的研究對象在哪裏?
罕見病雖然定義是 14 萬人以下,聽起來是個很大的數字,但其實隻有少部分病人會去醫院就診,而且零星分布在全國各地的醫院中。
不說大海撈針了,這和泳池裏撈針應該是一個難度的。
我們繼續假設,小 B 運氣不錯,在好幾家醫院裏收集到了幾十位罕見病患者的信息,準備開展研究了,這時問題又來了——研究經費從何而來?罕見病大多數是遺傳病,研究罕見病少不了基因測序、數據分析、動物實驗等等,而這些需要的經費并不比普通疾病少。
但從簡單的供需關系上看,患者更廣更多的常見病,往往會得到更多的經費支持;但是多達 5000 種以上的罕見病,患病機制各不相同,科研經費就這麽多,研究者能拿到的往往杯水車薪。
罕見病從診斷到研究開發,每一步都是錢呀,尤其是普通測序(外顯子測序,ES)不起效果時,研究者要判斷罕見病的難度和探究方向就更加複雜 | 圖源:Marwaha S, et al. 2022.
不過假設小 B 運氣不錯, 剛好申請到了近幾年開始加大罕見病研究資助的國自然基金,拿到了不少研究經費,小 B 打算大幹一場,爲這個罕見病開發一種有效的藥物,一勞永逸地解決這個罕見病!
于是小 B 收集患者信息、測序尋找罕見病靶點、開始篩選不同的藥物;
發現幾百種可能有用地藥物之後開展細胞實驗、動物實驗探索;
最後有五個藥物可能有效,于是上臨床實驗;
一期二期三期臨床做完,運氣特别好有一個藥物被證明有效;
開始漫長地藥物審批,進入四期臨床;
終于,藥物投入正式使用。
于是十幾年也過去了。
新藥研發的流程 | 圖源:中國科學院上海藥物研究所
此外,患者樣本量少帶來的結果不可靠、實驗設計困難、療法不一定廣泛有效等問題,都在困擾着罕見病的研究者們。
可見,對于研究者來說,研究罕見病,開發相關的新藥是一種多麽吃力不讨好的事情。
不能因爲 " 罕見 ",我們就不管不顧
但是,我們不能因爲罕見病罕見,或者因爲研究 " 吃力不讨好 ",就對數億罕見病患者不管不顧。
對于病人,各國政府逐漸意識到罕見病的重要性,紛紛加大相關醫保政策的投入,讓越來越多患者能以可接受的價格,得到最好的治療。也就有了前兩年的天價藥物談判的熱搜。
截止今年,疊加其他藥品準入方式,目前獲批在我國上市的 75 種罕見病用藥已有 50 餘種納入醫保藥品目錄。
罕見病藥物納入醫保現狀 | 圖源:罕見病綜合報告
針對罕見病的藥物研究,不同國家往往會從研發經費、藥物審批周期、藥物稅費的減免等方面來支持罕見病藥物的開發。我國近幾年也通過完善這方面的法規條例,來更好地支持國内的罕見病研究。
從上世紀末各國政府、研究機構慢慢認識到罕見病并不罕見,同樣值得大衆關注後,從診斷到治療,從研究到藥物,不同的扶持越來越多,但是面對 3 億患者和數千種疾病,現在的進展還遠遠不夠。
作爲一位微不足道的生物科普人,我們也希望能在這方面出一份力,既然現在我國列出了 207 種罕見病的目錄,那我們就嘗試用簡單易懂的語言,介紹一下這些你可能聽都沒聽過的這些 " 孤兒病 "。
相信隻要大家都有所了解,孤兒病将不再孤獨。
參考資料:
• Chung C C Y, Hong Kong Genome Project, Chu A T W, et al. Rare disease emerging as a global public health priority [ J ] . Frontiers in public health, 2022, 10: 1028545.
• 中國罕見病 / 孤兒藥定義第三次多學科專家研讨會,中國罕見病定義研究報告 2021
• 丁香園,罕見病綜合報告
• Ferreira C R. The burden of rare diseases [ J ] . American journal of medical genetics Part A, 2019, 179 ( 6 ) : 885-892.
• Yang L, Su C, Lee A M, et al. Focusing on rare diseases in China: are we there yet? [ J ] . Orphanet journal of rare diseases, 2015, 10 ( 1 ) : 1-2.
• Griggs R C, Batshaw M, Dunkle M, et al. Clinical research for rare disease: opportunities, challenges, and solutions [ J ] . Molecular genetics and metabolism, 2009, 96 ( 1 ) : 20-26.