将兩種蛋白質黏合在一起，就能誘導癌細胞 " 自殺 " 了？！
一覺醒來，Hacker News 上迅速刮起了一股讨論之風：
事情是醬紫的，這是一項來自斯坦福醫學院的研究：
他們開發了一種新型分子（藍色和黃色），該分子将兩種蛋白質（紫色和紅色）連接起來，然後啪的一下，兩種蛋白質共同激活了癌細胞中的自我毀滅基因。
該研究共同一作 Roman Sarott 博士表示：
自從發現了癌基因以來，人們一直在嘗試将其 " 關閉 " 以治療癌症。
相反，我們正在嘗試利用它們來激活信号傳導。
換句話說，治療癌症的思路，從 " 抑制 " 轉向了 " 誘導癌細胞自殺 "。
對此，Hacker News 網友贊道：
我認爲這項研究真的很酷，很有新意。
事實上，這項研究的靈感誕生于一位教授疫情期間的一次散步——
誘騙癌細胞自行消亡
一次，當 Gerald Crabtree 教授在加州一處森林散步時，萦繞他腦海的是20 世紀 70 年代的一項裏程碑式發現：
細胞爲了生物體的更大利益而觸發自身的死亡。
1972 年，澳大利亞病理學家 John Kerr 等人首次提出了細胞凋亡（apoptosis）的概念，并描述了其形态學特征。
當時他們認爲凋亡不同于壞死，它是一種正常的自殺性死亡程序。
後來的研究陸續表明，細胞凋亡實際上對許多生物過程至關重要，包括所有器官的正常發育以及我們免疫系統的精細調節。
這一機制保留了識别病原體的細胞，但殺死識别自身的細胞，從而防止自身免疫病。
是不是有點不好理解？
舉個例子，免疫系統負責識别和攻擊外來的病原體，比如病毒和細菌，但有時候免疫系統會錯誤地産生一些能夠識别并攻擊自身組織的細胞。
一旦這些細胞不受控制，就會導緻自身免疫病，即身體錯誤地攻擊自己的組織和器官。
而細胞凋亡機制好比一個安全系統，它能夠識别并清除那些可能對自己造成傷害的 " 叛徒 " 細胞。
受此啓發，研究的另一作者 David Korn 教授也直呼：
這就是我們想要治療癌症的方式，消滅 600 億個細胞（人體每天會自然消亡 600 億個細胞，主要是血液和腸道細胞）而不傷害任何旁觀者（指正常細胞）
要知道，傳統的癌症治療方法（如化療和放療），往往會對身體的健康細胞造成破壞，導緻副作用，而利用細胞自我凋亡的特性有望避免這一負面影響。
說幹就幹，研究團隊後來開發了一種新型分子，它能将兩種蛋白質結合起來，利用新生成的蛋白質複合物激活細胞内部的自毀機制。
具體而言，他們以其中一種蛋白質——BCL6作爲研究對象。
通常來說，如果 BCL6 發生突變，它會引發一種被稱爲彌漫大 B 細胞淋巴瘤的血液癌症。
在淋巴瘤中，突變的 BCL6 位于 DNA 上，其位置非常微妙——
它離細胞凋亡基因很近，但又阻止細胞自我凋亡，以至于成爲癌細胞 " 不死不滅 " 的幫兇。
對此，新的分子策略登場了。 ( 發表在今年 10 月《科學》上 )
将 CDK9 蛋白激酶抑制劑與 BCL6 配體相結合，引導 CDK9 和 BCL6 在靶基因位點靠近。
這種策略導緻 CDK9 從抑制劑複合物中釋放，進而磷酸化 RNA 聚合酶 II 并增強轉錄延伸。
在老鼠實驗中，這一過程針對性地影響了 BCL6 異常反應的 B 細胞，而不改變 CDK9 的整體活性。
說人話就是，該分子将 BCL6 和 CDK9 這兩種蛋白質連接起來，以此開啓 BCL6 通常抑制的凋亡基因。
對此，研究人員還打了個形象比喻：
你拿走癌症生存所依賴的東西，然後反轉劇情，讓它成爲殺死癌症的東西。
在實驗中，當對彌漫大 B 細胞淋巴瘤細胞進行分子測試時，他們發現該分子确實可以殺死癌細胞。
與此同時，在對健康小鼠進行測試後，他們發現這種分子即使摧毀了小鼠體内的一類特定的健康 B 細胞（這類細胞也依賴于 BCL6 蛋白），也沒有産生明顯的毒性副作用。
目前，研究人員正在對患有彌漫大細胞 B 細胞淋巴瘤的小鼠進行測試，以評估這種化合物在活體中殺死癌症的能力。
不過令人遺憾的是，研究人員在對859 種不同的癌細胞進行測試後發現：
這種新的分子隻能殺死彌漫大細胞 B 細胞淋巴瘤細胞，而對其他類型的癌細胞無效。
網友：一切都需要時間
基于上述進展，兩位教授 Nathanael Gray 和 Gerald Crabtree（均爲斯坦福癌症研究所成員） 還一起創業了。
2023 年，他們共同成立了一家生物技術初創公司—— Shenandoah Therapeutics，專攻癌症治療。
公司目标是，進一步測試這種分子以及之前開發的類似分子，以期收集足夠的臨床前數據，從而支持這些化合物的臨床試驗。
當然，他們還計劃構建類似分子，以針對其他驅動癌症的蛋白質（比如作爲多種癌症驅動因素的癌基因 Ras）。
不過，有身爲同領域的網友表示，從實驗到臨床還是太需要時間了，掰指頭一數：
了解細胞中每種蛋白質的功能需要時間（我們仍然對大多數蛋白質不太了解）；
發現各種癌症如何利用細胞中的蛋白質機制以謀取自身利益也需要時間（新方法至今仍在被發現）；
思考分子膠并将其變爲實用也需要時間；
構建合适的化學物質并進行測試同樣需要時間（即使你知道了所有前面的步驟，這也需要時間）；
……
嗯，師傅莫念了 ~ 至少還有希望？
參考鏈接：
[ 1 ] https://med.stanford.edu/news/all-news/2024/10/protein-cancer.html
[ 2 ] https://news.ycombinator.com/item?id=42037386
