美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）在 2023 年 1 月 6 日通過加速審批途徑批準了單克隆抗體侖卡奈單抗（lecanemab）的使用，這種藥物以 "Lequembi" 為商品名售賣。 [ 1 ]
* 譯者注
加速審批（accelerated approval pathway）途徑，指在當前沒有其他有效選擇的情況下，給某種臨床疾病治療方法開啟的快速審批通道。見 https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/accelerated-approval
The Conversation 雜志采訪了來自邁阿密大學醫學院、專攻阿爾茨海默症和路易體癡呆症（Lewy body dementia）的神經生物學家詹姆斯 · E · 高爾文（James E. Galvin）。高爾文解釋了這種藥的臨床前景，它可能會造福美國的大約 650 萬 AD 患者。
專訪嘉賓
詹姆斯 · 高爾文
James Galvin
路易體癡呆協會卓越研究中心主任
大腦健康綜合中心的創始主任，邁阿密大學醫學院的神經病學教授和精神病學與行為科學教授；路易體癡呆協會卓越研究中心的主任和首席研究員。研究方向為開發針對大腦健康和認知障礙風險的創新療法。他擁有 13 項全球通用的儀器專利，包括 AD8、快速癡呆評級系統（QDRS）和路易體癡呆綜合風險評分（LBCRS）等。他還領導着一個由醫生、科學家、護士、社會工作者和物理治療師組成的多學科團隊，研究健康腦老化和神經退行性疾病的臨床、認知、功能和行為特征，以及它們與腦病理學生物标志物（包括結構、功能和功能）的關系。
從生物學角度來說，lecanemab 如何發揮作用？
β - 澱粉樣蛋白（beta-amyloid，A β）是一種自然産生的蛋白，在阿爾茨海默症患者的腦中積累并形成具有毒性的特征性斑塊。 [ 2-3 ] Lecanemab 是一種以 A β 為作用靶點的單克隆抗體（monoclonal antibody），通過靜脈注射的方式每兩周給藥一次。
抗體是在血液中循環的 Y- 形蛋白，它們會識别身體中的外來物質（例如細菌和病毒），并與之中和。其中，單克隆抗體是通過對單個白細胞進行克隆（或者說複制）産生的，由此克隆過程衍生出的抗體都源于同樣的細胞，并且隻和一種特定的靶點結合。對 lecanemab 來說，它隻會和 A β 結合。
A β 在聚集過程中，有一種被稱為原纖維（protofibril）的特定形式，而 Lecanemab 正是與這種形式的 A β 結合。研究表明，這種類型的 A β 最有可能聚集并形成損害細胞功能的斑塊，并且在 AD 病程中起着重要作用。 [ 4-5 ]
早前的其他單克隆抗體并未表現出對疾病狀況的明顯改善，并且具有更多的副作用。其原因可能是此前的藥物針對的 A β 類型在聚集過程中出現得過早或者過晚。 [ 6 ]
在 AD 患者腦内，錯誤折疊的 A β 聚集形成被稱為斑塊的結構。
—
Artur Plawgo
lecanemab 能在 AD 治療領域中改變格局嗎？
對于那些仍處于AD 早期的患者，可能會。像 lecanemab 這樣的藥物有可能通過清除患者腦内的 A β 進而幹預病程。 [ 7 ]
近期刊登的兩篇研究描述了兩個不同階段的臨床試驗結果。
一項研究發表于 2023 年 1 月初 *，其中報告了Ⅲ期臨床試驗（1795 名被試患者樣本）的結果，其中一半接受了 lecanemab 治療，另一半則沒有。在試驗中，lecanemab 治療不僅達到了應有的臨床效果和安全要求，影像測試和血液測試還表明它降低了腦中的 A β 含量。
van Dyck, Christopher H., et al. "Lecanemab in early Alzheimer ’ s disease." New England Journal of Medicine ( 2022 ) .
除此之外，研究者還觀察到了 tau 蛋白水平的下降，這種蛋白是導緻在 AD 患者神經元内積累的神經原纖維纏結（neurofibrillary tangles）的元兇。他們還發現，其他用于評估腦損傷和病變的蛋白水平也有所下降。這表明，lecanemab 或許能通過直接和間接的方式治療該疾病。
在 2022 年 12 月發表的另一項獨立研究 * 報告了Ⅱ期臨床試驗結果（856 名被試患者樣本）。腦影像測試表明 lecanemab 治療能顯著減少 A β 斑塊，血液測試表明它能顯著降低 A β 和 tau 蛋白水平并且減緩病程發展。這些發現為Ⅲ期臨床試驗結果提供了獨立的驗證，同時也佐證了 lecanemab 在 AD 治療中的潛力。
McDade, Eric, et al. "Lecanemab in patients with early Alzheimer ’ s disease: detailed results on biomarker, cognitive, and clinical effects from the randomized and open-label extension of the phase 2 proof-of-concept study." Alzheimer's Research & Therapy 14.1 ( 2022 ) : 1-17.
具體結果如何？
在Ⅲ期臨床試驗中，相較控制組，接受了 18 個月的 lecanemab 治療的被試組的疾病進程減緩了 27%，認知水平的衰退減少了 26%，日常活動功能的衰退減少了 36%。 [ 8 ] 研究中還在接受 lecanemab 治療的被試的腦中觀察到了 A β 沉積量的明顯降低。
這些結果是迄今為止在 AD 臨床試驗上取得的最佳效果。雖然未能治愈疾病，但這種藥物帶來了些許希望：通過顯著地減緩生理、認知和功能的衰退，以及減少 A β 沉積，它能夠改善患者病程中的生活質量。
NEJM
一些證據表明，去除澱粉樣蛋白可以減緩阿爾茨海默病的進展。
我們不能忽略的很重要的一點是，這項試驗僅僅進行了 18 個月，因此我們還不了解 lecanemab 可能帶來的更長期的益處。正在進行中的長期研究有希望提供更多信息。不過，近期一些仿真模型表明 lecanemab 會帶來長期的改善，全方位提升患者的生活質量。 [ 9 ]
雖然 lecanemab 帶來的改善很明确，但它同時也有一些值得注意的不良反應。從當前的結果來看，這些擔憂主要源于 A β 單克隆抗體的治療方式。 [ 10 ]
Ⅲ期臨床試驗的 1795 名被試中，有 12.6% 的接受 lecanemab 治療的患者在 MRI 掃描中被觀察到出現了腦水腫，而控制組（安慰劑組）的這一數據為 1.7%。總體統計來看，僅有 2.8% 的患者表現出不良症狀——且大多數是頭疼。
另外，有 17.3% 的接受 lecanemab 治療的患者在 MRI 掃描中被觀察到了顱内小出血，而控制組的這一數據為 9%。很少有患者出現并發症，但于正在進行的長期研究中，由于腦出血導緻的死亡至少有 3 例。不過，值得注意的是，這些被試本身就都帶有額外的疾病風險因素（例如基礎疾病）。
- Gwena ë lle Gob é -
lecanemab 相比其他治療方式有何不同？
目前，對 AD 患者的治療包括多奈哌齊（donepezil）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加蘭他敏（galantamine）和美金剛（memantine），這些藥物主要都是針對顯性症狀的。雖然他們也對隐性的疾病過程起作用，但在臨床上的改善并不大。
其中有一種商品名為 Aduhelm 的阿杜卡努單抗（aducanumab）藥物是針對疾病過程本身的，它也通過和 lecanemab 同樣的快速通道在 2021 年獲 FDA 批準。但因為其功效和定價具有争議，并未被廣泛使用。 [ 11 ]
因此，lecanemab 是首個具有改善疾病本身功能的藥物，且毫無疑問，它對于 AD 早期患者是有效的。需要注意的一點是 lecanemab 對于中度到重度的 AD 患者的療效并未被研究證實，因此也未被批準用于中重度患者的治療。
距離 lecanemab 投入使用還有多久？
雖然 lecanemab 已經獲得了 FDA 的批準，臨床上能夠投入使用還要再等幾個月。
衛材（Eisai）和渤健（Biogen）兩家研發 lecanemab 的制藥公司最近公布了關于此藥物的定價政策和推出計劃的指南。 [ 12 ] 不過，醫療保險和醫療補助服務中心表示，除了那些參與國立衛生研究院（NIH）資助的臨床試驗的被試以外，目前針對 A β 的治療不會納入聯邦醫療保險（Medicare）。而商業保險公司一般也會跟随聯邦醫療保險的指導。
lecanemab 的預估現金支出成本為每年 2.65 萬美元。制藥商已經向 FDA 提交了補充申請。如果申請通過的話，聯邦醫療保險和商業保險大概率會負擔 lecanemab 的大部分費用，這會讓更多 AD 患者能夠使用到這種藥物。
參考資料
1.https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/accelerated-approval
2.https://www.alz.org/alzheimers-dementia/what-is-alzheimers/brain_tour_part_2#
3.https://www.nia.nih.gov/health/what-happens-brain-alzheimers-disease
4.https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-022-01308-6
5.https://www.mdpi.com/1422-0067/22/12/6355
6.https://link.springer.com/article/10.1007/s13311-022-01308-6
7.https://www.eisai.com/news/2022/news202271.html
8.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2212948
9.https://link.springer.com/article/10.1007/s40120-022-00350-y
10.https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMc2215148
11.https://www.statnews.com/2022/12/29/biogen-set-unjustifiably-high-price-for-alzheimers-treatment-investigation-finds/
12.https://www.biopharma-reporter.com/Article/2023/01/10/Next-steps-for-lecanemab-Eisai-reveals-pricing-US-and-global-rollout-plans
作者：James E. Galvin l 譯者：老司橘 l 校對：胡夏天
