1 月 13 日,白利強來到實驗室,看到高分辨質譜儀上的圖譜結果曲線,眉頭越皺越緊。
作為老爸評測的首席質量官,過去一周,白利強和同事主要在鑒定進口新冠仿制藥是否含有有效活性成分。在粉絲寄來的新冠仿制藥中,數量最多的就是綠盒包裝的 Primovir。
5 天後,白利強和他的團隊告訴媒體,公司實驗室目前已正式完成檢測 57 個,其中綠盒藥物 54 個,54 個全部未鑒定出有效活性成分。
" 綠盒 " 新冠仿制藥 Primovir 圖片來源:受訪者供圖
這并非個例,在添加微信好友不久後,張浩(化名)給記者連續發來信息," 第一個最完美的樣品出現了 "" 你見證了最強王者 "" 太給力了 ",字裡行間難掩激動,這是他開始輝瑞仿制藥檢測的第 7 天,也是首次檢測到成分及含量均達标的仿制藥樣品,但 " 完美樣品 " 是來自孟加拉的仿制藥 Bexovid。而一周下來,在他檢測的約 40 個綠盒新冠仿制藥 Primovir 中,"(隻)有兩三個含有成分,但偷工減料 "。
同樣的,截至 1 月 17 日,科普博主 " 凱喜博士 DrCash" ( 以下簡稱凱喜博士 ) 檢測的綠盒 Primovir 樣本超過 200 個,其中絕大部分也不含有效成分。
從《每日經濟新聞》記者梳理的情況來看,這些不靠譜的樣品來自全國範圍内不同的購買者。1 月 16 日,國家藥品監督管理局稱,在打擊制售假劣新冠病毒感染治療藥品的收網行動中現場查獲一批假冒 Paxlovid(奈瑪特韋片 / 利托那韋片組合包裝)及未經批準的進口藥品等。經檢驗,查獲的部分産品不含有效藥品成分或非法添加其他藥品成分。目前,案件正在由公安部門依法辦理中。
不斷增加的仿制藥檢測需求
1 月 5 日,白利強收到一條私信,點開是一張朋友圈截圖,顯示有人通過代購買了一些對标輝瑞的 Paxlovid 治療新冠的仿制藥,問實驗室能否測出真假。
平時,白利強參與最多的是化妝品和食品内非法成分添加或有效成分鑒定,但他擁有毒理學專業背景,此前曾在一家專業咨詢公司幹過十多年,因為其擅長的健康毒理安全評估涉及農藥、醫藥、化學品(如化妝品)等多個領域,主要協助全球公司為拟出海的産品做上市相關的登記注冊材料。
就經驗而言,檢測一款産品是否含某種化學成分難度不是那麼大,于是白利強就先應下了這個差事,但考慮到藥物檢測的專業性和實驗室資質要求,此事受到了法務同事的反對。
後面大家一緻通過的方案是不做藥物 " 檢測 ",隻做樣品 " 活性成分鑒定 "。二者的區别在于前者屬于定量分析,多由藥檢所等專業機構提供,不僅需要檢測藥物成分,還要精細到含量、雜質、溶出度等;後者則隻檢測藥品是否含有特定的某個活性成分,很多不具備藥物檢測資質,但有專業實驗室設備和人員的機構也能做。
在白利強所在的老爸科學實驗室(老爸評測旗下實驗室),這種設備是高分辨質譜儀。與市面上另一種檢測儀器——液相質譜儀相比,高分辨質譜儀的初步檢測無需有标準品比照,隻需要檢測樣品中成分的精确分子量和碎片離子的精确分子量,就可以初步判定樣品是否含某種成分。如果再有正品作為參照,将樣品和參照品的譜圖進行比照,基本可以确定結果萬無一失。
與輝瑞原研藥 Paxlovid 一樣,Primovir 由奈瑪特韋片和利托那韋片組合包裝,其中 " 小圓粒藥片 " 是主藥,也是有效抗病毒藥物 " 奈瑪特韋 ",可以抑制人體内新冠病毒的複制;" 小長粒藥品 " 是輔藥 " 利托那韋 ",主要抑制奈瑪特韋在體内的代謝,保證體内有盡可能多的主藥對抗病毒。
實際上,早在 2022 年下半年,關于綠盒 Primovir 的真僞讨論就已見諸網絡。今年 1 月初,華大基因 CEO 尹烨在個人社交賬号上指出,經藥物成分檢測,有 " 綠盒 " 仿制藥 Primovir 不含 " 奈瑪特韋 "。這也将新冠仿制藥真僞讨論推向高潮。
圖片來源:微博截圖
随後,綠盒 Primovir 的購買需求轉變為檢測需求,包括尹烨、老爸科學實驗室、凱喜博士等都收到了來自全國各地的郵寄樣品,購買者都想知道,手中的新冠仿制藥是否有效。
不過,檢測過程并非把樣品放進儀器那麼簡單。從流程看,樣品到達實驗室後,需要經過研磨、稱樣、甲醇溶解、超聲、過濾、稀釋等多項處理,才能成為保留原有成分且不損傷儀器的樣品。樣品上機後可以自動被檢測、分析,用行話說就是 " 一個一個跑 "。
如果一天前處理 30 個小圓粒,平均到每粒藥片的前處理時間大概 5~10 分鐘;上機後,每個樣品需要 25 分鐘的時間才能跑完。換言之,平均每個藥品的檢測共花費時間 30~35 分鐘。
因此,在《每日經濟新聞》記者接觸的采訪對象中,無一例外地表示," 忙不過來 ",為了節省時間,白利強和同事們白天對來樣進行前處理,晚上讓樣品上機自動跑,第二天再把系統自動生成的樣品譜圖與标準譜圖比對,通過人工分析給出一個結果。
老爸評測收到的待鑒定新冠仿制藥快遞 圖片來源:受訪者供圖
張浩的工作與藥品檢測相關,專業對口,實驗室裡現成的檢測設備觸手可及,他利用工作之餘也做起了檢測的工作," 忙得不得了,我現在沒有周末,完全被這個(檢測)帶偏了 "。
不敢相信:無有效成分
在仿制藥檢測公開征集活動中,白利強的實驗室收到綠盒樣品最多。成分鑒定結果有着畫像清晰的受衆:大部分是信任老爸評測的粉絲,還有一些謹慎的買方。
最開始,白利強團隊同時鑒定兩種樣品,最後不再檢測小長粒樣品。一方面是因為奈瑪特韋在治療新冠病毒中起到的關鍵作用,另一方面是因為最早檢測的 30 多個小長粒樣品中都能檢測出利托那韋,問題反而出現在最關鍵的主藥上。
最後,老爸實驗室在年前結束了這個項目。一方面,實驗室僅有的一台高分辨質譜儀連續一星期超負荷運轉,已經逼近檢測極限;另一方面,結果已經非常明了——截至 1 月 13 日,白利強所在的實驗室共檢測了粉絲寄來的 57 款新冠仿制藥,其中綠盒最多,為 54 個,而所有 Primovir 竟然均未檢出有效活性成分。
張浩從去年 12 月底開始關注 Primovir 的成分問題,幾天下來他除了震驚,還發現結果讓人哭笑不得——他至少三次在 " 奈瑪特韋 " 中研磨出 " 紙片 " 之類的異物," 人家是包衣片,它是包‘紙片’,不知道怎麼想的 "," 過分至極 " 這惹得他在發布結果時氣憤不已。
" 它這個薄膜衣和制藥的薄膜衣不同,不是薄膜衣的質感和材質,是類似于紙片的質感。" 張浩解釋道。
科普博主凱喜博士是較早進行自主檢測新冠仿制藥的人士之一,截至目前他檢測的樣本已超過 200 個。記者曾在 1 月 6 日上午與其有過對話,當時他介紹檢測的 Primovir 樣本有 69 個,其中 90% 均不含有效成分。
1 月 10 日,凱喜博士更新了數據結果:到今天為止,我們獲得了 155 個綠色盒子的新冠仿制藥 Primovir 樣品的檢測數據,隻有 9 個測到含有奈瑪特韋,含有與不含有的比例是 9:146;而 9 個綠盒樣品中,片重從 202.7mg 到 375.7mg 參差不齊,但無論片重多少,厚度多少,它們的奈瑪特韋含量均嚴重不足,最低的每片為 19.24mg,最高也隻有 42.43mg,跟原研藥的 150mg 相比,占比僅為 12.83% 至 28.29%。
圖片來源:微博截圖
警惕黑市流通的綠盒仿制藥 Primovir
新冠仿制藥是白利強離開上一家單位後,第一次接觸藥品活性成分分析。他告訴記者,即便之前自己測 " 偏方(非藥物)" 時,發現了一些毒性比較大,國家明令禁止添加的成分,但涉及的消費者數量、帶給自己的心理沖擊遠沒有這次大。因為新冠病毒離每個人太近了。
目前,國内市場常見的新冠仿制藥主要有四種,分别是綠盒的 Primovir、藍盒的 Paxista、白盒的 Molnunat 和深藍盒的 Molnatris。其中前兩種仿的是輝瑞的 Paxlovid,後兩種仿的是默沙東的 Molnupiravir。
這些藥物在國内火起來,是在去年 12 月中旬前後。2022 年 12 月 7 日,國務院聯防聯控機制綜合組發布《關于進一步優化落實新冠肺炎疫情防控措施的通知》,之後國内防疫工作重心從 " 防感染 " 轉向 " 防重症 ",以輝瑞 Paxlovid 為主的新冠小分子治療藥物一盒難求,帶動了新冠仿制藥黑市的野蠻生長,一盒藥的價格從三四百塊漲到兩三千,個别的甚至炒到四千元以上。
數據顯示,Paxlovid 可降低新冠相關住院或死亡風險高達 89% 和 88%,但前提條件是患者在出現症狀後 3 天或 5 天内服藥。因為臨時購藥可能錯過控制病情的黃金時間,不少人出于備藥之需通過各種第三方平台購藥,或者說在身體被病毒擊垮前買一份 " 希望 " ——即便這種 " 希望 " 沒有獲得官方認證。
不同于正常商品,藥品在上市銷售前需要走過臨床前研究、臨床試驗、注冊申報等多項流程,這個過程因藥而異,可能要花費幾年甚至近十年,因此價格低廉的新冠仿制藥想在短期内登陸國内并不現實。
1 月 7 日,多年從事藥物進出口業務的李勇(化名)告訴《每日經濟新聞》記者,之前有印度公司找過自己,希望借助進口公司的協助促成新冠仿制藥在中國上市,但團隊考慮過後拒絕了,主要原因就在于如果不走 " 特批 " 等綠色通道,按照正常流程去申報上市,耗時較久。" 到時候,原研産品的供給已經穩定了,仿制藥的市場空間還有多大呢?"
李勇表示,即便不算生産時間,一款海外藥品在國内獲批後,一般還要經過至少 3 個月的時間才能抵達醫院被患者買到。這段時間包括跨國物流、通關手續、口岸藥檢、進口銷售和醫院配送等多個環節。其中,口岸藥檢是指按照一定比例對進口藥物進行抽樣檢測,通常需要 1~2 個月的時間,檢測出藥物活性成分隻是第一步,還要對比标準品,對藥物有效成分的含量、藥物雜質等指标進行系統檢測才能過關。
在此背景下,無論是有效的或是無效的綠盒仿制藥 Primovir,流入國内更依賴黑市流通的方式。
" 綠盒 " 印度新冠仿制藥 Primovir 圖片來源:受訪者供圖
《每日經濟新聞》記者也通過語音電話聯系上了尼泊爾加德滿都華僑友好醫院夏琛琛院長,她告訴記者,尼泊爾當地也存在需要購買仿制藥回國的案例,但無論從尼泊爾出去,還是進入中國,清關都非常嚴格,實際上很難做到大批量藥品進入國内," 一般隻能帶個人用量的,所以其實進入中國國内的數量非常少,需求量遠大于供應 "。
不過,針對目前國内綠盒 Primovir 的讨論,夏琛琛院長也表達了個人觀點。她表示,正規的印度仿制藥無論是從藥效或是價格來說,都是為了滿足大多數普通人的用藥需求," 這其實是老百姓的一種福利,一些國家支付不起原研藥(昂貴的費用),卻能以較低的價格使用仿制藥,包括新冠藥物 "。因此,近期國内關于綠盒 Primovir 的讨論,她認為背後需要思考的實際是,低價、有效的仿制藥進入國内的正規渠道該如何搭建。
求藥成 " 買定離手 ",行家也無法證僞,碰到假藥隻能認栽
需要明确的是,黑市的新冠仿制藥流通速度确實快得多,但代價是藥物質量不能保證。
李勇認為,雖然某些個人和公司是以營利為目的,非法從事新冠仿制藥銷售,但進口仿制藥在速度和價格上具備優勢,在國内新冠治療臨床需求暴增、輝瑞原研藥供給有限的背景下,其熱賣也是必然。
但熱賣的另一面則是風險。購買 Primovir 成了一場 " 買定離手 " 的賭博,買方以相信藥為真作為籌碼,換取一份不知是否有效的希望。
老爸科學實驗室人員在鑒定樣品成分 圖片來源:受訪者供圖
記者從老爸評測方面了解到,買到進口新冠仿制藥的粉絲多通過代購,也有人是通過第三方軟件獲得藥品,價格大多在三四千元左右,但價格經常波動,其中最高價達到一萬元左右。不同于以往消費者購買假貨後積極維權,這次大部分粉絲不是很願意接受媒體采訪并發聲。
認栽的不僅是普通的消費者,實際上,在被檢出不含有效成分的 Primovir 藥物的銷售鍊條中,除了上遊的廠家外,每個環節都可能存在事後才得知真相的人。
1 月 11 日,王雪莉(化名)收到了樣品檢測的回複信息:" 您好,您寄來的綠盒 Primovir Nirmatrelvir 樣品中,不含有奈瑪特韋,取而代之的是達卡他韋。" 這一結果實際已在王雪莉的預料之中,她手中的綠盒仿制藥是從好朋友的朋友處購買而得,一盒三千元。兩天前的下午,她曾告訴記者:" 我在找地方測,人家說不用測了,綠盒基本都是假的,都不給我測了。" 那天稍晚時候,她給記者發來信息說剛找到機構檢測。
拿着機構發來的信息,王雪莉去找朋友要回複," 賣的人也是好朋友的朋友,是他老闆直接在國外工廠拿貨,中間沒有轉手的,保證不可能是假的,他也被這事兒弄得很郁悶,一直在找老闆要說法 "。
有沒有方法辨别假藥?網絡上流傳了幾種方式,例如包裝盒上的字體不同、廠家信息不同等," 比如片劑 10s 中的 s 主要為小寫,正面 Astrica 的 i 為方點 ……" 有網友總結道。
但從檢測分析的結果來看,這些鑒别方式并不靠譜。
一名從事海外醫療服務的人士,1 月初也為家裡人購買了綠盒 Primovir,雖說工作與醫療相關,但因為是新研制上市的藥物,他也沒有啥辨别真假的好方法,他告訴記者," 以我本人來講,為了拿到正品藥物,我親自飛了一趟尼泊爾,通過好朋友的醫院官方渠道買到,有些渠道我不敢買,我個人辨别方法就是靠相對正規的渠道、靠信任 "。
制售假劣産品遭嚴打,正版藥加速進入國内
在法律意義上,無論是否含有效活性成分,市場上所有未經國家藥監局批準上市的藥品都算 " 假藥 "(藥品管理法第 48 條第 2 款規定的情形,屬于必須批準而未經批準生産、進口的藥品 , 或必須檢驗而未經檢驗即銷售的藥品,應認定為假藥)。
但令白利強氣憤的是,一些綠盒仿制新冠藥 Primovir 不僅是 " 假藥 ",還不含有任何抗新冠病毒的活性成分。
白利強說:" 有些人問我,如果這種仿制藥不含活性成分,吃進去會(産生)什麼危害?我告訴他,這個藥最大的功效就是避免可能發展成重症的新冠患者病情加重,給這群患者吃這種沒有效果的藥延緩了病程,本身就是害命,就是最大的危害。要不還想幹嘛?非要驗出劇毒物質才算有害嗎?"
據《科創闆日報》報道,對于不含有效成分的 Primovir,涉事印度藥企 Astrica 相關負責人稱此事系代工廠太貪婪,生産了不含奈瑪特韋原料藥的無效 Primovir 藥品,并表示 " 我們最初銷售 Primovir 時,原料藥(API)的需求量沒有那麼大。後來随着需求增長,代工廠生産了不含奈瑪特韋原料藥的 Primovir,因此新的 Primovir 是無效的。我們也從 Primovir(包裝盒上)删除了我們的名字和号碼 "。
李勇解釋稱,一款藥物的形成要經過原料藥、輔料、成品制劑三個階段,代工廠從事任何一個環節首先要獲得藥企的授權,其次要有穩定的生産工藝和 GMP 體系。很多不具備原料藥生産工藝和體系的廠商為了分一杯羹,隻能選擇用奧司他韋等其他成分 " 偷梁換柱 "。
盡管 Astrica 相關負責人表示 " 該代工廠很貪婪,不在乎人命 ",但李勇認為,新冠仿制藥物出了問題,藥企和原料商、代工廠肯定要承擔連帶責任。
另外,雖然從事進口新冠仿制藥銷售的,大多是通過第三方平台,但其主要推動者還是暗中布局的貿易公司等。雖然其具體操作外人很難看清,但要做成這個事情,肯定不能隻靠某一個人或者某一家公司,而是要有一個體系,涉及國外的貨源、廠家、廠家的聯系人、國内代理商、進口、銷售渠道等各個環節。
李勇表示,要暗地運作、維持這樣一個體系,需要大額利潤和讓每個人都滿意的利潤分配,所以一盒本地價格幾百元的新冠仿制藥,飄洋過海到國内終端買方時,身價漲了幾倍。
白利強稱,推進實驗室檢測新冠仿制藥活性成分鑒定的初心很簡單,是為了驗證 "Primovir 不含有效活性成分 " 的線索是否真實,主要也是想為潛在購買者敲響警鐘。
凱喜博士在和記者交流做檢測的初衷時提及這麼一句:" 這都是給老人配備的,我們覺得(造假)是非常不好的一個事兒。謀财可以,但不能害命,對吧?"
法網恢恢疏而不漏,造假最終将難逃制裁。記者了解到,老爸評測已将樣本檢測結果和願意配合調查的粉絲反饋的情況上報至相關部門;針對群衆舉報新冠仿制藥造假的情況,浙江一些地方部門已啟動立案調查。
1 月 16 日,國家藥監局官網發布 " 藥品監管部門嚴厲打擊制售假劣新冠病毒感染治療藥品違法犯罪行為 " 文章,指出地方藥品監管部門會同屬地公安部門聯合執法,已搗毀了部分犯罪團夥及窩點,并在收網行動中現場查獲一批假冒 Pax1ovid ( 奈瑪特韋片 / 利那韋片組合包裝 ) 及未經批準的進口藥品等。經檢驗,查獲的部分産品不含有效藥品成分或非法添加其他藥品成分,涉嫌違反《中華人民共和國刑法》第一百四十條銷售假藥罪的規定。目前,案件正在由公安部門依法辦理中。
還有一個好消息是,随着新冠治療藥物供應量的提高,盲目搶購新冠藥物的亂象也在慢慢消散。
據《每日經濟新聞》記者梳理,目前國内已有阿茲夫定、Paxlovid、莫諾拉韋 3 種抗新冠病毒小分子口服藥物,其中國産藥品阿茲夫定的生産線于 2022 年 11 月完成擴産,由每天 7 萬瓶增加到每天 30 萬瓶,可實現年産能 30 多億片;輝瑞首席執行官在 2013 年 1 月 6 日發聲,稱正與中國的合作夥伴攜手,預計從 2023 年上半年開始在中國提供 Paxlovid;莫諾拉韋則于 1 月 13 日正式在國内上市,目前已通過醫療機構渠道進行配藥銷售。
輝瑞的新冠原研藥 Paxlovid 圖片來源:每經記者 楊卉 攝(資料圖)
阿茲夫定 圖片來源:每經記者 楊卉 攝(資料圖)
另外,據 " 江蘇藥品監管 " 微信公衆号消息,與 Paxlovid 同靶點的國産新冠口服藥 SIM0417 的Ⅲ期臨床已完成全部患者入組,進度處于國内 3CL 靶點藥物第一位,預計最快将于今年 2 月上市。
每日經濟新聞