2024 年 4 月 12 日，複旦大學許傑團隊在Cell 在線發表題爲 "ITPRIPL1 binds CD3 ε to impede T cell activation and enable tumor immune evasion" 的研究論文，該研究發現 ITPRIPL1 作爲 CD3 ε 的抑制配體，其表達抑制腫瘤微環境中的 T 細胞。
ITPRIPL1 胞外結構域與 T 細胞 CD3 ε 的結合顯著降低了鈣内流和 ZAP70 磷酸化，阻礙了 T 細胞的初始活化。在各種實體瘤類型的小鼠模型中，使用針對 ITPRIPL1 的中和抗體治療可抑制腫瘤生長并促進 T 細胞浸潤。以犬 ITPRIPL1 爲靶點的抗體對寵物臨床中自然發生的腫瘤具有顯著的治療效果。這些發現強調了 ITPRIPL1 ( 或 CD3L1, CD3 ε 配體 1 ) 在關鍵的 " 信号一 " 階段阻礙 T 細胞激活的作用。這一發現将 ITPRIPL1 定位爲針對多種腫瘤類型的有希望的治療靶點。
免疫檢查點阻斷 ( ICB ) 的出現顯著地重塑了臨床腫瘤學的景觀。特别是，抗 PD-L1 /PD-1 治療作爲一種流行的免疫治療方式，在多種惡性腫瘤中獲得了顯著的成功。然而，相當一部分患者對現有的免疫療法繼續表現出耐藥性或有限的反應性，這是一個持續的臨床挑戰在腫瘤微環境 ( TME ) 中，複雜的因素被認爲與免疫反應的衰減有關。值得注意的是，T 細胞的功能障礙可能會顯著阻礙免疫治療的療效，盡管其确切的潛在機制尚不清楚。廣泛的努力正在進行中，以解決與腫瘤特異性 T 細胞毒性相關的障礙。
T 細胞受體 ( TCR ) -CD3 複合物在 T 細胞應答啓動中起核心作用，由 α / β 或 γ / δ 異源二聚體 ( TCR ) 、CD3 ε /CD3 γ 異源二聚體、CD3 ε /CD3 δ 異源二聚體和 CD3 ζ 同源二聚體組裝而成。值得注意的是，在這個 8 個亞基複合物中，CD3 ε 貢獻了兩個相同的細胞外結構域 ( ECDs ) ，并代表了幾個抗體克隆 ( 包括 OKT3 和 UCHT1 ) 的靶标，它們具有調節 T 細胞功能的能力。先前的研究主要集中在主要組織相容性複合體 ( MHC ) 肽作爲 TCR-CD3 複合體的激活配體，從這些研究中獲得的見解在塑造腫瘤疫苗，TCR-T 和其他免疫療法的發展中發揮了關鍵作用。然而，在先前的報道中，明顯缺乏對該複合物具有抑制能力的天然配體的信息。
機理模式圖（圖源自 Cell ）
ITPRIPL1 是一種功能未知的 I 型膜蛋白，在各種人類癌症中表現出正常的睾丸富集表達和廣泛的過表達。ITPRIPL1 具有獨特的 ECD，在 PD-L1 低表達或無表達的腫瘤中尤其普遍。該研究深入探究了 ITPRIPL1 通過 CD3 ε 抑制 T 細胞活化的機制，并發現 Nck/ ZAP70 是參與信号傳導的關鍵分子。結合開發的抗 itpripl1 單克隆抗體，以及 ITPRIPL1-CD3 ε -NckZAP70-ERK/NF-kB 調控的結構和構象變化等可能成爲有希望的藥物靶點。該研究已經提供了在各種臨床前模型中使用人源化中和 ITPRIPL1 單克隆抗體作爲抗腫瘤藥物的原理證明數據。因此，有理由提出靶向 ITPRIPL1 可能是高水平表達 ITPRIPL1 腫瘤患者的有益臨床選擇。
原文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674 ( 24 ) 00310-6
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