2022 年 11 月 12 日，" 科普中國 - 我是科學家 " 第 42 期 " 未來進行時 " 現場，中國醫學科學院、生物醫學工程研究所研究員楊菁帶來演講《生物醫學材料，到底有啥用？》。楊菁演講今天Feier要和大家分享的是生物材料，把病人的細胞變健康,歡迎閱讀~
2022 年 11 月 12 日，" 科普中國 - 我是科學家 " 第 42 期 " 未來進行時 " 現場，中國醫學科學院、生物醫學工程研究所研究員楊菁帶來演講《生物醫學材料，到底有啥用？》。
楊菁演講視頻：
大家好，我叫楊菁，來自中國醫學科學院生物醫學工程研究所。
我從事的研究是生物醫用材料和藥物緩控釋系統的研究。生物醫用材料這個詞可能有點生僻，但其實在生活中我們常常會接觸到生物醫用材料，比如說小姐姐們佩戴的隐性眼睛、美瞳，比如說日常皮膚保養用的面膜，再比如說青少年階段用的牙齒矯形器，不論是金屬的還是隐形的高分子材料矯形器，都屬于生物醫用材料。還有一些生物醫用材料在生活中看不見，因為植入人體内了，比如說老年人在骨折以後置換的骨關節材料，還有體内植入的心髒瓣膜，這些也屬于生物醫用材料。
我研究的生物醫用材料主要是和疾病的發生、發展以及治療密切相關，比如血管支架，再比如納米顆粒藥物載體，我希望能利用這些生物醫藥材料，改善疾病治療中的一些問題。
納米顆粒藥物載體，通過包裹藥物，提高藥物的生物利用率 | 作者供圖
我是 2 月份出生的，是典型的雙魚座，是理想主義者和浪漫主義者。青春期的時候，還出現過在幾何課上，因為閱讀言情小說痛哭流涕的尴尬局面。當時有一部小說對我的影響很大，它的名字叫《第二次握手》。這部小說講述的是我們國家老一代的科學家，一個核物理學家、一個病毒學家，以及一名醫學家，三個人之間凄美的愛情故事。但是在愛情之外，這個故事也講述了老一代科學家為我國建國畢生的奉獻。這個故事非常感染我，我常常夢想，如果我也能擁有這樣的人生該多有意義，幸運的是，進入協和讓我有了這個機會開啟夢想。
進入協和後，在我導師的帶領下，我們課題組在世界上最早将納米技術引入心血管疾病治療研究。後來，兩位在協和做臨床的師兄通過文獻檢索，發現了我們課題組的成果，從此開啟了二十多年的合作。這兩位師兄後來也成長為非常出色的醫生，一個是北京醫院的李擁軍教授，是血管外科界的領軍人物，另一個是北京安貞醫院的曾勇教授，是心血管内科的翹楚。今天我要講述的故事，也是在他們的參與下共同完成的。
提到對人類健康危害最大的疾病，大家會想到什麼？很多人或許會想到癌症，一個人如果聽說自己得了癌症可能就絕望了，但實際上世界衛生組織的調查報告顯示，心血管疾病才是危害人類健康的第一大殺手。我國的心血管疾病報告顯示，我們國家心血管疾病患者高達 3.3 億人，在城鄉居民中的死亡病因中，心血管疾病的占比高達到 45% 左右。而且，這種疾病正向低齡化的趨勢轉變。現在我遇到老朋友的時候，都問一句今年體檢報告怎麼樣，這個說我血脂高，那個說哎呀，那比我強啊，我都三高了。雖然是個玩笑，但也側面說明心血管疾病的患者有年輕化的趨勢。
心血管疾病才是危害人類健康的第一大殺手 | Pixabay
大家熟悉的心血管疾病，例如高血壓、糖尿病、冠心病之類，都和動脈粥樣硬化有着密切的關系。動脈粥樣硬化具體是指什麼呢？最初人類的血管和新生嬰兒一樣，是柔軟的非常有活力的組織，但随着年齡的增長以及疾病的侵蝕，還有不良生活習慣，血管就會出現脂質斑塊沉積和粥樣斑塊的形成。漸漸地，這些斑塊的增長就會慢慢堵塞血管。
在動脈粥樣硬化發生的最初期，其實人類感覺并不明顯，所以經常會出現一個人平時看着很健康，但一去看醫生就發現很多問題，輕的可能是需要長期地服用降脂藥物，嚴重的還可能會被醫生建議做搭橋手術，或者介入治療。
在動脈粥樣硬化的治療中，其實不管是外科手術還是介入治療，都常常有 50%-60% 比例的患者會發生血管再狹窄。因此，冠脈支架的技術應運而生。最開始的第一代冠脈支架用 316 不鏽鋼的材質制備，它的主要作用是減少動脈粥樣硬化斑塊的面積，另外也對血管起到支撐的作用，讓血管保證足夠的通暢性來實現治療目的。
但是，随着臨床使用，我們發現再狹窄的問題用不鏽鋼支架難以解決。主要的原因就是平滑肌的過度增殖，造成血管通暢面積減小，從而導緻血管再狹窄。于是，科學家們就想：如果用抗增殖的藥物來抑制平滑肌的增殖，是不是就可以有效地解決血管再狹窄的問題呢？因此，藥物洗脫支架應運而生。
藥物洗脫支架被認為是支架史上第二代裡程碑式的進步，被稱為第二代支架，在臨床上被大幅度地推廣，一般在治療中選擇的進口支架就是藥物洗脫支架。但是，随着臨床應用的進一步擴大，我們發現藥物洗脫支架不斷出現臨床風險性的報道，很多的病人出現支架内的再狹窄、支架内的血栓，甚至造成猝死，因此引起臨床醫生對其安全性的擔憂。
那麼是什麼原因造成的安全性問題呢？我們認為主要是血管内皮的長期不愈合。抗增殖藥物不具備特異性，所以在抑制平滑肌增殖的同時，也抑制了血管内皮的愈合。大家想像一下，我們手上裂開一個傷口，如果它長期不愈合其實是一個不良的現象。像小朋友們手劃傷了，結痂了以後，即使能看到紅腫，我們也有信心傷口會是慢慢地向好發展，最後治愈。但是像老年人經常遇到的褥瘡，由于表皮的傷口長期地不愈合，病竈就會逐漸往肌體的深層去走。在血管也是同樣的道理，血管内皮的長期不愈合，進而造成了藥物洗脫支架在使用中的風險。
傷口結痂 | Flickr, Toshiyuki IMAI / CC BY-SA 2.0（https://creativecommons.org/licenses/by-sa/2.0/）
為此，我們團隊提出了一個基因藥物洗脫支架的概念。通過編程控施的技術讓基因先釋放，快速地促進血管内皮的愈合，之後再長期緩慢地釋放抗增殖的藥物，來抑制平滑肌的增殖。
實驗的結果在實驗豬體内可以看到，在 1 個月的時候就實現了快速的血管内皮愈合。我記得當時制藥公司的合作方說，這是他們見過最完美的内皮。我們的支架在植入實驗豬體内時可以看到，管腔丢失率僅僅是 22.3%，遠遠優于市場占有率最高的美國波士頓的 TAXUS 支架，TAXUS 支架管腔丢失率是 48%。管腔丢失率就是說血管因為堵塞，直徑丢失的程度，管腔丢失率的數值低，就證明血管保持了很好的通暢性。
在 1 個月的時候就實現了快速的血管内皮愈合 | 作者供圖
我們在研究中還發現，病理微環境對疾病的發生、發展有嚴重的影響。
什麼是病理微環境？就像人處在這個社會，周圍接觸到的人和物會組成一個小的生活環境，健康時體内也有一個正常的生理微環境。但是在生病時，生理微環境會發生變化，在病竈部位形成病理微環境。
在病理微環境中，常常會有很多對肌體有不良作用的因子被分泌出來，進而傷害我們的細胞、組織、器官。而且，病理微環境不光是影響肌體，其實對藥物的效果也有影響，甚至會屏蔽藥效。
所以，我們就想是不是能設計一些生物材料，可以有效地改善病理微環境，來激發肌體在正常的環境下，能夠很好地自愈。
在病理微環境中，比較常見的情況就是活性氧（ROS）失衡。活性氧是人體線粒體代謝和人體功能必須的物質，但當它和抗氧化防禦以及活性氧産物失衡的時候，就會産生一個活性氧局部的蓄積，而高濃度的活性氧就會對病竈部位産生影響，從而影響身體健康。
大部分的心血管疾病都和活性氧的局部高濃度密切相關，為此我們就設計研究了好多的生物材料，希望能夠清除體内過度的活性氧，來實現治療目标。
舉一個例子，在心血管疾病中有一種表現是下肢缺血，就跟體内活性氧濃度過高有關。對下肢缺血，大家可能不像其他的心血管疾病熟悉，但是其實它在生活中很常見，在 60 歲以上的人群中，下肢缺血的發病率高達 20%，尤其是 50 歲以上的糖尿病患者，發病率高達 25%。而且這類疾病目前沒有特别有效的治療藥物，臨床的治療方案常常是手術治療，但是很多患者由于醫療條件的限制，往往等不到手術治療病情就惡化了，就出現了截肢、死亡。
在心血管疾病中有一種表現是下肢缺血 | 作者供圖
所以，我們就特别想研發出新的治療策略，減少病人的截肢和死亡。科學家們現在提出的一個策略就是——治療性血管生成。這種治療方案是通過基因或者幹細胞來生成血管，改善下肢缺血的情況。這兩項技術都陸續地進入臨床階段，但是三期的臨床研究結果顯示，這兩種技術都沒有取得預期的治療效果。為什麼呢？我們分析是缺血的病理微環境，也就是活性氧高濃度的微環境沒有得到有效的改善。
因此我們就設想，把能有效清除活性氧的生物材料，作為載體來遞送基因或者幹細胞，是不是就能更好地幫助血管生成？與此同時，我們還考慮到，人體的各個器官之間是相輔相成的，要想生成血管，不能隻考慮血管本身，也要考慮是不是有其他器官會影響血管的生成。後來我們想到，在人體中，血管和神經是伴生的，神經對血管的生長有一個營養支持的作用。于是，我們就在治療理念裡提出，仿生模拟人體血管生長的系統，給神經和血管雙重的治療，幫助血管穩定地生成。
于是，我們在小鼠身上探究了這個雙基因治療系統。下圖中的右邊生理鹽水組，也就是對照組，對下肢缺血的小鼠不實施治療，可以看到小鼠在指端出現了嚴重的壞死，更嚴重的圖片沒有放出來，有些小鼠腳的部位整個缺失了。左圖就是雙基因的治療組，通過對微環境的改善以及血管和神經的輔助作用，可以看到治療效果很不錯，小鼠的腳部是粉嫩、正常的。小鼠實驗證明了，我們的治療思路确實是有效的。
生理鹽水
雙基因遞送
雙基因遞送系統的小鼠實驗 | 作者供圖
剛才講了，在治療性血管生成中，還有一類比較前沿的技術就是幹細胞治療。但是，幹細胞治療在臨床使用中面臨着一些困境，比如細胞來源問題、機體的免疫反應問題，還有倫理的問題。為了解決上述難題，自體脂肪幹細胞治療被提出來。
不過，病人的脂肪幹細胞和正常人的脂肪幹細胞的質量不一樣，就像年輕人的細胞狀态和年老人的細胞狀态也不一樣。所以我們在想，能不能通過改善病理微環境，讓糖尿病患者的脂肪幹細胞實現轉歸，就是說，讓它變得更像健康人的脂肪幹細胞。
在這項研究中，我們設計了一個活性氧動态調控的生物材料，就實現了一個糖尿病患者脂肪幹細胞的轉歸，而且在治療中降低了幹細胞的使用劑量，這意味着，幹細胞治療的成本可以下降。其實幹細胞治療是非常昂貴的，患者實施一次幹細胞治療要 20 萬的費用，而要實現特别良好的治愈效果，幹細胞治療一次是遠遠不夠的，對于正常的家庭來說經濟負擔非常沉重。所以，如果我們的這項技術能真正走向臨床，就可以大幅度地降低治療的費用，為廣大的患者帶來福音。
可以看到，醫學研究要想真正惠及患者，必須緊跟臨床的現狀，在臨床治療中，患者遇見了什麼問題，我們就要研究什麼問題。所以，我也非常感謝這些年研究中，優秀的臨床專家給我們提供的支持，同時也要感謝團隊中未來的小科學家們，是我們共同的努力讓這些科學故事變成現實。
謝謝大家！
演講嘉賓楊菁：《生物醫學材料，到底有啥用？》 | 拍攝：Vphoto
策劃 / 監制：吳歐
作者：楊菁
關于生物材料，把病人的細胞變健康就介紹完了，您有什麼想法可以聯系Feier。
