10 月 29 日，君實生物發布公告稱，美國食品藥品監督管理局（FDA）已經批準核心産品抗 PD-1 單抗藥物特瑞普利單抗作爲單藥治療既往含鉑治療過程中或治療後疾病進展的複發性、不可切除或轉移性鼻咽癌的成人患者和聯合順鉑 / 吉西他濱作爲轉移性或複發性局部晚期鼻咽癌成人患者的一線治療。
這标志着，特瑞普利單抗成爲闖關 FDA 成功的首個中國自主研發和生産的創新生物藥。
作者｜王慧明
編輯｜廖穎瑤
首圖｜視覺中國
目前國内市場中，PD-（L）1 已經成爲一個公認的内卷賽道。
據 IQVIA 數據顯示，截至 2023 年 3 月底，中國市場已有 16 個 PD- ( L ) 1 産品獲批上市，刨除 4 家海外藥企的産品，共有 12 款國内自研産品上市。與此同時，國内還有上百家企業正在涉足 PD-1 研發。
作爲一款 " 廣譜抗癌藥 "，曾憑借在晚期腫瘤中的優異療效和其高昂的治療費用，被行業人士視爲一個 " 不會賠本 " 的生意 ，但面對如今國内極緻内卷的局面，尋求更廣闊的市場，" 出海 " 成爲了國内創新藥企的第一選擇。自 2018 年首個國産 PD-1 誕生起，在所有出征美國 FDA 的國産 PD-1 厮殺中，君實生物的特瑞普利單抗這次率先突出重圍。
◎ 2018 年 12 月 17 日，首個國産 PD-1 抗體藥物特瑞普利單抗注射液獲批上市。/ 國家藥品監督管理局官網截圖
據悉，出色的臨床研究數據是特瑞普利單抗敲開 FDA 這扇大門的第一塊磚。JUPITER-02、POLARIS-02 主要研究者，中山大學腫瘤防治中心徐瑞華教授向 39 深呼吸透露，特瑞普利單抗在鼻咽癌的研究中，從一開始就開展後線至一線治療 " 全線貫穿 " 的臨床布局，數據來源是具有國際視野的。
除了藥物研發和生産質量過硬外，選對适應症被行業人士認爲是特瑞普利單抗此次獲得的 FDA 的批準的關鍵因素。" 選擇鼻咽癌的道理也很簡單，鼻咽癌在美國是非常罕見的瘤種，其存量患者約 1 萬例，每年新增患者約 2000 例。這使得特瑞普利單抗能夠嘗試去申報罕見病或者是突破性療法（BTD）等認證，從而加速臨床與審批的速度。"君實生物高級副總裁姚盛博士在接受 39 深呼吸采訪時表示，由于疾病在美國發生率低，有非常大的可能會出現沒有足量的美國患者沒納入臨床研究的情況，通過與 FDA 交流之後，FDA 認可君實生物用美國以外的數據，即中國疊加東南亞數據來支持這一産品在美國的上市，" 這就很好地解決了缺乏足夠多的美國關鍵數據這一卡脖子的問題。"
◎ 圖：視覺中國
内部人士表示，君實生物成功進入美國市場，雖然看似鼻咽癌患者數量不多，但由于潛在的超适應症使用預期，無疑給上半年營銷僅 4.47 億元的特瑞普利單抗注入了一針強心劑，一躍成爲了未來市場預期最強的中國 PD-1 産品之一。
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國産 pd-1" 出海 " 記，命運各不相同
君實生物、信達生物、恒瑞醫藥和百濟神州因獲批時間較早，被稱爲 "PD-1 四小龍 "，同時也是國内 PD-（L）1 産品 " 出海 " 的第一梯隊，如今君實生物打開了美國市場，後三者卻還在 " 出海 " 路上攻堅克難，命運各不相同。
在所有出征美國 FDA 的國産 PD-1 産品裏，信達生物的信迪利單抗是速度最快、走在最前的一個。
但在 2022 年 2 月 11 日，信達生物發布公告，披露其 PD-1 藥物出海首戰折戟。
美國食品藥品監督管理局 ( FDA ) 腫瘤藥物咨詢委員會 ( ODAC ) 以 14：1 的投票結果要求信達生物補充額外的臨床試驗，以消除目前産品存在的兩大不足：臨床試驗缺乏國際多中心臨床研究和頭對頭試驗。
◎ 圖：銳景視覺
" 都說不打無準備的仗 "，但這次信達生物屬實比較冤，2018 年，中國成爲 ICH 管理委員會成員，臨床數據的中美兩地通行成爲可能，至少在當時，"ICH 國家可以接受中國數據 " 成爲了一種業界共識，但信迪利單抗的失敗，讓大家意識到這種共識開始破産。
" 信迪利單抗出海失敗除了不僅基于中國爲主的臨床數據，另一個問題是選擇了非小細胞肺癌這種大适應症。" 行業人士表示，不同于君實生物選擇鼻咽癌小适應症爲突破口，非小細胞肺癌在患病人數最多的肺癌中占比達到 80%，全球肺癌治療市場規模可以達到 1000 億元以上。" 在美國市場裏，已上市的非小細胞藥品總數就達到 30 款，中國産品本來就是跟進式的，本身質量也沒有達到遠超前人的程度，想僅憑低價的優勢獲得 FDA 批準，屬于想得太天真了。"
僅此一役，信迪利單抗在美國的命運幾乎成了定局。
◎ 圖：站酷海洛
而百濟神州的替雷利珠單抗作爲近年來獲批癌種和适應症最多的國産 PD-1 藥物，在國内市場中已有穩坐 PD-1 第一把交椅的趨勢，出色的市場表現，讓不少投資者認爲替雷利珠單抗将是登陸美國市場的首選産品。
其實早在 2021 年 9 月，FDA 就受理了替雷利珠單抗的新藥上市申請 ( BLA ) ，并且 FDA 已經完成了替雷利珠單抗的現場核查，這也被很多樂觀者視爲美國獲批的前奏。
然而，7 月份，FDA 推遲了對替雷利珠單抗在先前治療的食管鱗狀細胞癌（ESCC）中的決定。與此同時，之前的合作夥伴諾華也宣布終止之前和合作協議，在這個節點上，就十分值得玩味，讓替雷利珠單抗闖關美國 PD-1 市場蒙上了一層陰影。
" 替雷利珠單抗選擇的是食管鱗癌 ( ESCC ) 适應症，在 K 藥和 O 藥都已經獲得了該适應症的情況下，替雷利珠單抗美國上市進度的緩慢或也在情理之中。" 知情人士說道，但好消息的是，替雷利珠單抗 9 月份在歐洲獲批 ESCC 适應症，提前完成了重點國際市場的開拓。
◎ 圖：123rf
作爲 PD-1 藥物上市早期的最大赢家，恒瑞醫藥的卡瑞利珠單抗無疑已經嘗到了足夠的市場紅利。不過，随着國内 PD-1 市場的内卷，卡瑞利珠單抗的優勢在逐漸消失。
39 深呼吸獲悉，恒瑞醫藥在 10 月 17 日完成卡瑞利珠單抗的 License-out 交易，将卡瑞利珠單抗與 Rivoceranib（阿帕替尼 ）聯合用于治療肝細胞癌的國際化權益（除大中華區和韓國）授予美國 Elevar Therapeutics 公司，隻是相比于聲量遠不及君實生物、百濟神州等直接競争對手。
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爲何國産 PD-1/L1 都想要一張 FDA 的 " 門票 "？
" 我們現在出海的路肯定會有很多挑戰，但整個 PD-1 全球市場容量非常大，哪怕隻占領 2% 的市場份額，就意味着 10 億美元的營收。" 在百濟神州與諾華合作被提前終止後，總裁吳曉濱談在接受媒體采訪時直言不諱地說道。
而這也是國内創新藥企們的心聲。
有人會問爲什麽中國創新藥急于 " 出海 "？據 39 深呼吸了解，目前中國每年産生的新藥數量全球最多，但是創新藥的臨床試驗越來越複雜，費用越來越高昂，巨大的研發投入及銷售費用存在與中國這個 " 特殊 " 的市場結果的就是極大的内耗。
所謂的 " 特殊 " 就是我國的集采（醫保談判），單從價格上看，在進入醫保前，PD-1 藥品在贈藥政策後，恒瑞年費 11.88 萬元，百濟神州 10.69 萬元，君實費用爲 10.08 萬元，信達費用爲 28 萬元。但在 2020 年大家都進入醫保後，一年的治療費用價格均在 5 萬元左右。
顯然，國内的市場已經不能滿足創新藥企的進一步擴展，因此 " 出海 " 近年來從可選項變成了必選項。此外，美國是全球第一大市場，全球的創新藥經過 FDA 批準，才能打開全球市場大門，登陸美國醫藥市場熱土，幾乎是全球有野心的創新藥企必經之路。
不得不說的是，目前國内的藥品安全問題備受重視，具備具備科學性、嚴謹性和公正性的 FDA 認證無疑能提升企業的信譽度和形象，提高産品的競争力，反過來又能幫助藥企搶占國内市場。
當然，目前沒有拿到 FDA 一紙批文的國内創新藥企業也不需要灰心，如何往下走？中國科學院上海藥物研究所所長李佳指出，目前對國内的創新藥企來說，相比于讓 "me-too"（模仿創新）的藥物 " 出海 "，不如先 " 修煉内功 "，重視 " 原始創新 " 的新藥研發。
如果這個中國新藥解決了一個全球其他藥物都無法解決的臨床需求，那麽不論是 FDA 還是全球的支付方一定都希望盡快接納這個中國新藥，這才是真正新藥的價值所在。
與此同時，我國已批準的 PD-1 藥物治療适應症仍相對較少，以默沙東的 K 藥相比，已經獲批了 40 多個适應症，而反觀國内的 PD-1 抑制劑龍頭，也才不過獲批了 10 個适應症。業内指出，由此可知中國 PD-1 抑制劑的市場依然有極大的市場空間，但藥企想要獲得這些市場，就必須在新适用症上下功夫，努力推進自身産品的藥物聯用。
其實，對于國内這些大型的創新藥企來說，最終獲得 FDA 批準也隻是 " 誰先誰後 " 的時間問題，之後，如何盡早得到各國醫療機構、醫保支付體系的認可，獲得更優質的臨床療效才算成功。
面對現有的難題，或許它們比我們更清楚 " 風浪越大，魚越貴 " 的道理。
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