作為首款獲批的國産新冠藥物，阿茲夫定格外引人注目。這款抗病毒藥最初獲批用于艾滋病毒感染治療，上市僅一年有餘，還沒有來得及在臨床中大規模應用，就 " 撞上 " 了特殊情形造就的商業化機會。不論對真實生物還是其背後的操盤手王朝陽而言，這都更像是一個 " 意外 "。
作者 | 董溫淑
編輯 | 董雨晴
在微信小程序 " 蹲點 " 幾天後，陝西姑娘王念終于為父母搶購到一瓶 " 新冠特效藥 " 阿茲夫定片。" 我家在農村，父母雖然還沒有感染，但有很多基礎病，萬一感染了再去開藥根本來不及。"
王念對于這款 " 新冠特效藥 " 的了解大半來自小紅書和抖音，其中最重要的兩點認知是：" 在早期吃能夠縮短病程、緩解症狀；但是有副作用，要遵醫囑服用。"
在北京工作的王慧岩也在密切關注各個互聯網問診平台的到貨消息，希望為自己年近 80 歲的爺爺奶奶買一瓶藥——兩位老人均已出現咳嗽、低燒等新冠感染症狀。
阿茲夫定爆火的源頭，是在 2022 年 7 月 25 日，國家藥監局批準将其用于治療普通型 COVID-19 成年患者。12 月中旬，多個醫藥平台開始提供對阿茲夫定的開方、售賣服務，為 " 王念們 " 提供了買藥的可能性。
不過，現階段阿茲夫定的供應量并不充足。各個社媒平台上有許多消費者正在 " 求藥 "。阿茲夫定背後的真實生物科技有限公司（下稱 " 真實生物 "）随之受到關注。
2022 年 8 月 4 日，也就是阿茲夫定獲批作為新冠治療藥物後一星期，這家醫藥企業遞交了港交所招股書。阿茲夫定的爆火，是對其商業模式的最佳背書。
但是如同疫情早期的口罩、前段時間的布洛芬所面臨的情況，一時火爆不代表長期的行情。阿茲夫定的商業化未來，還充滿不确定性。
2022 年 7 月 25 日，國家藥監局按照藥品特别審批程序，進行應急審評審批，附條件批準河南真實生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎适應症注冊申請。
" 附條件 " 意味着真實生物需要自批準之日起三年内，提交阿茲夫定對 SARS-CoV-2 病毒流行變種的藥效學研究等材料，否則其獲得的審批可能會被撤回。
盡管如此，這也無法改變阿茲夫定 " 國産首款上市的新冠藥物 " 的頭銜。在此之前的 2022 年 2 月 11 日，國家藥監局按照同樣的程序，附條件批準了美國新冠藥物輝瑞 Paxlovid 的進口注冊。
雖然獲批時間短、業界對其副作用仍在争論，但阿茲夫定成為了人們為數不多的、可以規避新冠重症風險的選擇。
至今，國内已有三款新冠藥物獲批，分别是兩款進口藥輝瑞 Paxlovid、默沙東莫諾拉韋（2022 年 12 月 29 日獲批），以及阿茲夫定。
與進口藥相比，阿茲夫定的一大優勢在于價格—— Paxlovid 最新醫保定價為 1890 元 / 盒（30 片）；莫諾拉韋國内定價尚未确定，但其在美國是 700 美元一個療程，高于 Paxlovid 的美國定價；而阿茲夫定的醫保定價是 270 元 / 瓶（35 片），即使按照 400 餘元的黃牛售價也比 Paxlovid 便宜不少。
此外，阿茲夫定的供應量比進口的 Paxlovid 更充足。據澎湃新聞援引一位上海三甲醫生的消息，Paxlovid 貨源很緊張，有時甚至供不上來，但是阿茲夫定的供應相對充足。
北京大興區人民醫院的一位醫生則告訴市界，經過問診可以開具 Paxlovid 的處方，但 Paxlovid 的供應量較少，" 需要的話，得每天 10 點搶 "。
不過，阿茲夫定的供應量充足是相對 Paxlovid 而言的。王慧岩已經連續多日關注小程序的售藥信息，但多次刷新後，頁面顯示的仍是 " 近期無貨 "。目前在 " 新冠病毒吧 " 等社交平台，不乏用戶發帖尋求阿茲夫定的購買渠道。
據病毒學專家常榮山對《中國企業家》雜志表示：" 阿茲夫定的臨床顯示，主要縮短對輕症和普通型患者的改善時間。" 也就是說，在感染早期服藥，能夠一定程度上減輕重症風險、縮短病程。而由于 60 歲以上人群是新冠重症和死亡的高風險人群，理論上，把握早期的治療窗口尤為重要。
洶湧的需求，也滋生了市場中的灰色空間。
1 月 3 日，一位北京黃牛告訴市界，由于缺貨，阿茲夫定售價 " 一天一個樣 "。
當天 19 時許，他手中的藥已售完，當天售價 400 元 / 瓶，超出多個線上平台定價的 330 元 / 瓶。他表示：" 明天還會到貨，明天多少錢我現在也不知道 "。
1 月 4 日 11 時許，市界再次聯絡這位黃牛，其表示阿茲夫定售價已上浮到 460 元 / 瓶。而且 " 不散出，100 瓶打包出售，需要自行約順豐、貨拉拉去指定地點自提 "。據其透露：山東有人可以散出，能保證是從醫院出貨。
（1 月 4 日阿茲夫定黃牛定價，圖片由黃牛提供）
阿茲夫定的爆火，除了需求量增加，還源于這是一類新藥。真實生物及産業鍊廠商在産能籌措、渠道鋪設等方面需要時間。
最初，阿茲夫定是在 2021 年 7 月作為艾滋治療藥物通過國家藥監局附條件批準，并由真實生物委托北京協和藥廠生産。
據中泰證券預估，考慮儲備與治療需求，假設用藥人群在 0.1-1 億人份之間。即有 0.1 到 1 億人，每人需要進行每天 5 片，5 天一療程的治療，那麼市場需求量為 2.5 億至 25 億片。
根據《河南日報》報道，2022 年 8 月 2 日，真實生物的平頂山自有生産廠房開始投産，标志着該公司具備了年産 10 億阿茲夫定片的自産能力。
目前，真實生物并未公布其包括自産和代生産在内的全部産能。但其在招股書中預計，未來 " 總計劃年産能将增加到約 30 億片阿茲夫定 "。
然而，産能的釋放無疑需要時間。
由于是新藥，在過往的一年多時間中，阿茲夫定臨床應用較少。山東省公共衛生臨床中心的一位醫生稱：" 目前臨床上阿茲夫定主要還是用于治療新冠病毒感染，在我們單位它還沒有用于治療艾滋病，艾滋病的常用藥經典方案并沒有變。" 這一說法也得到了一位患有艾滋的人士佐證：" 它是種新藥，感染者還沒有吃過，它具體的副作用或者感受我們都不清楚。"
從這個角度而言，上市一年有餘的阿茲夫定，還沒有來得及 " 深入滲透 " 到臨床層面，就 " 撞上 " 了特殊情形造就的商業化機會。
而這不論對真實生物還是其背後的操盤手王朝陽而言，都更像是一個 " 意外 "。
阿茲夫定研發成果最初誕生在鄭州大學的實驗室之中。據大河報對發明人常俊标的采訪，是因 " 一次偶然的機會 "，常俊标結識了商人王朝陽，後者成為日後推動阿茲夫定商業化的關鍵角色。
2003 年至 2007 年間，常俊标曆任新鄉醫學院副院長、鄭州大學副校長等職。期間，其主導了一種創新核苷類抗病毒藥物的研發——也就是日後的阿茲夫定，并于 2007 年将研發成果申請專利。
王朝陽有迹可循的商業實踐，同樣開始于 2003 年。
王朝陽是河南省平頂山市魯山縣人。平頂山以煤而興，曾有 " 黑色煤城 "" 中央煤倉 " 之稱。王朝陽曾是在平頂山礦業蓬勃發展年代中，累積财富的一份子。
公開工商信息顯示，2003 年，王朝陽成為了平頂山市石龍區劉莊工業煤炭公司金井煤礦的法人，這家企業現已注銷。同年，王朝陽還出資成立了平頂山市寶源焦化有限公司，至今，王朝陽仍透過寶源焦化，持有平頂山市石龍區金井煤業、平頂山裕隆金井煤業兩家企業股份。
2007 年，王朝陽還與人合夥成立了嵩縣聚鑫礦業，該公司目前也已經注銷。
從 2010 年開始，王朝陽逐漸開始涉足房地産開發、物業租賃、資産拍賣等領域。這段時間内，平頂山市的資源型城市經濟轉型頗顯成效，2011 年平頂山煤炭産業在生産總值中的比重已下降到 19%。或許正是這種背景，促使王朝陽開始多領域布局。
比如其在 2010 年之後，先後成立了房地産企業河南照邦置業有限公司、朝陽置業有限公司。幾乎在同一段時間，王朝陽也把目光轉向了醫藥。
2011 年 12 月 16 日，王朝陽旗下的北京興宇中科投資有限公司與鄭州大學訂立技術轉讓協議，收購阿茲夫定專利。2012 年，河南真實成立。興宇中科及鄭州大學于 2013 年 5 月 14 日進一步訂立補充協議，将相關知識産權轉予河南真實。
2013 年，河南真實獲準進行阿茲夫定用于治療艾滋病毒感染的 IND 臨床試驗。通常情況下，藥物臨床研究需要分為四個階段：Ⅰ期臨床試驗，Ⅱ期臨床試驗，Ⅲ期臨床試驗和 IV 期臨床研究（藥物上市後監測）。
河南真實已分别在 2015、2019 年完成阿茲夫定用于治療艾滋病毒感染的 I 期、II 期臨床試驗。
2020 年，真實生物獲批直接在國内啟動阿茲夫定用于治療新冠病毒感染的 III 期臨床試驗。
在此期間，王朝陽于 2019 年注冊成立境外公司，用于控股境内運營實體河南真實。
具體來說，王朝陽于 2019 年 9 月 26 日注冊成立真實生物，真實生物也是本次赴港上市的主體。接下來，王朝陽分别于英屬處女群島、香港設立兩家中介控股公司，分别為 Genuine BVI（英屬處女群島）和 Genuine UK（香港）。
2020 年 4 月，Genuine HK 從興宇中科及其他股東處，收購了河南真實 15.05% 股權。2020 年 10 月，Genuine HK 再次從河南真實原有股東處收購股權，收購完成後，河南真實一度由 Genuine HK 全資持有。
不過，在 2021 年、2022 年，真實生物還進行了 A 輪和 B 輪融資，引入其他股東。
根據香港上市規則，目前王朝陽、三聯創投、Creative Summit 構成真實生物的一組控股股東，王朝陽為實際控制人。截至招股書發布，王朝陽合計持有真實生物 48.61% 股權。
根據招股書，興宇中科向鄭州大學支付的阿茲夫定專利轉讓費為 4000 萬元。而截至 2022 年 4 月完成 5.63 億元 B 輪融資後，真實生物投後估值為約 35.58 億元。
用 4000 萬投資撬動近 36 億元估值，押注阿茲夫定無疑是一筆劃算的生意。
事實上成立至今，真實生物也曾布局其他産品管線，但阿茲夫定始終是其商業化的最大 " 看點 "。
目前，真實生物還布局了抗 HFMD（手足口）病毒藥物、實體瘤治療藥物、AIS（宮頸原位腺癌）治療藥物等産品。
其中，僅有一類實體瘤治療藥物哆希替尼開始了早期臨床試驗，其餘産品大多處于臨床前階段。考慮到創新藥從臨床前研發到上市，基本需要 10 到 15 年時間。真實生物其餘産品的商業化道路還很漫長。
因此，阿茲夫定堪稱 " 全村希望 "。
根據招股書，在 2020 年、2021 年、2022 年前五個月，真實生物是一家尚未有收入的公司，陷在虧損之中。根據招股書，2020 年真實生物虧損 1.51 億元，2021 年虧損 1.97 億元，2022 年前五個月虧損 2.18 億元。
值得一提的是，由于阿茲夫定用于艾滋病毒感染治療及新冠病毒感染治療都是 " 附條件批準 "。這意味着未來真實生物還需進行相應的試驗、并提交相應數據等。這不僅導緻業界對真實生物的質疑，也為其後續商業化進程的順利開展帶來了一絲不确定性。
2022 年 11 月，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校博士、免疫學研究從業者周葉斌曾撰文指出，阿茲夫定存在完整臨床試驗數據尚未公布、試驗招募人數較少、不同臨床試驗終點有差異等疑點，呼籲更加詳細的數據公開。
此外，周葉斌特别提到，根據阿茲夫定獲批抗 HIV 藥物的臨床二期非劣性試驗結果，阿茲夫定在遺傳毒性試驗裡 "Ames 試驗、CHL 染色體畸變試驗和體内小鼠微核試驗結果均為陽性 "。
遺傳毒性是某個化學物質導緻細胞内遺傳物質發生突變的能力。也就是說，阿茲夫定存在緻基因組突變現象。
業界對這一遺傳毒性的影響仍有争議。市界就此詢問一位北京三甲醫院的醫生，其認為 " 影響不大，尤其是對老年病患來說 "。
真實生物和阿茲夫定面臨的另一個挑戰是接下來多個競品或将獲批，與其搶占市場空間。據安信證券，國内有望于 2023 年上半年迎來多個新冠藥物獲批上市。
其中，日本制藥企業鹽野義的 Ensitrelvir 已提交了新藥上市申請相關準備資料。國産藥物方面，近日先聲藥業 SIM0417 完成 III 期臨床的 1209 例患者入組工作，根據江蘇藥品監督公衆号披露，其預計最快于 2023 年 2 月獲批上市。此外君實生物 VV116 也于近日在《新英格蘭雜志》發表了其 " 頭對頭 " 輝瑞 Paxlovid 的 3 期臨床數據（頭對頭研究即直接比較研究）。
這意味着從商業角度而言，留給真實生物為阿茲夫定做渠道建設的時間窗口是緊張的。
目前，在沒有太多藥物可以選擇的情況下，許多人仍将湧向阿茲夫定。
經過幾天的嘗試後，王慧岩按照社交平台上别人分享的 " 購買攻略 "，也終于在網上買到了一瓶阿茲夫定片。" 目前我在河北農村的爺爺奶奶還是輕症，但為了以防萬一，我還是會給他們買藥備着。"
參考資料：
《破局者阿茲夫定 | 極刻》，大河财立方 王魯峰、段偉朵、王磊彬
