作者｜王慧明
編輯｜廖穎瑤
封面｜站酷海洛
不久前，美國知名藥企莫德納公司和默沙東聯合宣布，首個 mRNA 個性化癌症疫苗 mRNA-4157 和抗 PD-1 單抗（Keytruda）組合療法進入 3 期臨床試驗。39 深呼吸查詢美國國立衛生研究院（NIH）臨床試驗網站發現，目前有 7000 多種癌症疫苗處于研發階段，大部分處于Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗。mRNA-4157 成爲全球首個進入 3 期臨床試驗的 mRNA 癌症疫苗。
◎ 資料圖片。
進入 3 期臨床試驗，意味着到正式獲批上市僅 " 一步之遙 "，而它背後更大的意義在于，一旦個性化的癌症疫苗在臨床上取得成功，将把癌症免疫治療帶到前所未有的高峰。甚至有不少行業人士高呼，有望在有生之年看到癌症被攻克的曙光。
01
治療性疫苗出現，
免疫治療的新手段
全球每年死于癌症的病人有多少？1000 萬！
除了極少數特别有錢的人外，幾乎沒有人不是靠過度消耗健康來運轉生活。作息不規律、睡眠不足、飲食不規律不健康、精神壓力大……這些癌症的誘發因素，讓現代人幾乎無法躲過癌症的侵襲，也因此大家對癌症的關注越來越強烈。
對于 " 癌症疫苗 " 大衆應該已不陌生，HPV 疫苗、乙肝疫苗，它們都是通過阻斷引起特定癌症的病原體感染，來預防特定癌症的發生。這類屬于預防性癌症疫苗。
◎ 圖：123rf
但現實情況是，除了宮頸癌和肝癌外，絕大多數癌症背後沒有明确的病原體，預防性癌症疫苗的研發陷入瓶頸，目前科學家和醫生将更多的重心放在了治療性癌症疫苗上。
mRNA-4157 就屬于這類。
什麽是治療性癌症疫苗？先要從理論基礎上說起，癌細胞想要存活，最後形成癌症，很重要的一步就是逃過了人體免疫系統的察覺，無法主動地去消滅癌細胞，而疫苗恰巧是一種刺激免疫系統的工具，我們可以利用疫苗去 " 教育 "、" 誘導 " 免疫系統重新識别患者的癌細胞與正常細胞的不同，從而讓免疫細胞去消滅癌細胞。
◎ 圖：站酷海洛
不難發現，在這種原理下，患者本身已經是癌症患者，所以這種疫苗可用于治療癌症。
mRNA 則是癌症疫苗開發的五條主要技術路線之一（其它還有合成多肽、DNA 質粒，病毒載體、樹突狀細胞等方式，感興趣的讀者可以自行了解），從這一原理不難看出，mRNA 癌症疫苗不僅是 mRNA 藥物，更是一種免疫治療。
02
mRNA 癌症疫苗百億賽道
吸引藥企巨頭的目光
說白點，癌症疫苗就是腫瘤免疫治療的一種形式，但和大家熟知的 pd-1 抗體以及 CAR-T 細胞爲代表的腫瘤免疫治療不同，癌症疫苗需要有明顯的抗原。
根據目前藥物的開發策略，抗原來源主要分兩種：
一種是腫瘤相關抗原，在腫瘤細胞和一些正常細胞上都可以存在，但是正常細胞隻是微量合成，在腫瘤細胞增殖時就會暴增，我們在體檢時查的腫瘤标志物說就是這個，相比于前者，它的好處在于可以提前批量生産并存儲，一旦需要，即可用于患者治療，大大提高了治療的便捷性和時效性。
這類治療性癌症疫苗，根據中國醫學科學院醫學信息研究所 2021 年 11 月發布在《中國藥業》的文章，全球範圍内已有 16 個治療性腫瘤疫苗産品上市，适應證從膀胱腫瘤、黑色素瘤，擴展到其他實體瘤，包括腎細胞瘤、肺癌、前列腺癌等。
另一種是患者自身帶有的特異性腫瘤抗原，也叫腫瘤新抗原，它不存在于人體正常細胞上，僅存在于腫瘤細胞上，以新抗原爲靶點的疫苗可以精确地針對患者的腫瘤細胞産生免疫反應，同時使患者的健康細胞免受免疫系統攻擊，從而避免潛在的副作用。
可以說是超理想的抗癌抗原，但是由于新抗原在不同個體之間、不同腫瘤類型之間的表達差異非常大，目前的新抗原還隻能作爲個性化癌症疫苗使用。簡單說，就是目前隻能針對一個患者做私人定制的治療，也是個體化治療。
值得期待的是，雖然個體化 mRNA 腫瘤疫苗還未上市，從前期各藥企開展的科研數據來看，癌症疫苗取得了非常驚人的效果。
個體化疫苗 mRNA-4157 與 K 藥聯合治療相比單藥降低了黑色素瘤複發或患者死亡風險達 44%。
BioNTech 宣布了一項針對胰腺癌的 mRNA 疫苗的早期試驗結果。在能夠完成所有研究階段的 16 名患者中，有 8 名對疫苗産生了反應。
無論是哪種疫苗方式，" 癌症有望被消滅 " 的噱頭讓 mRNA 癌症疫苗有望在 2025 年達到百億美元市場，因此也引來包括 BioNTech、莫德納、默沙東、羅氏等跨國藥企巨頭的目光。與此同時，艾博生物、斯微生物、嘉晨西海、藍鵲生物、瑞吉生物等一批國内新興生物醫藥公司也在積極布局推進相關研發。
根據美國國立衛生研究院（NIH）臨床試驗網站顯示，目前共有 7000 多種癌症疫苗處于研發階段，其中 mRNA 疫苗有 640 個，涉及新抗原的疫苗有 197 個，進入臨床的 mRNA 疫苗涉及免疫調節的疫苗 7 個，大部分處于Ⅰ / Ⅱ期臨床試驗。
03
個性化癌症疫苗要真正普惠大衆，
還有很遠的路要走
" 在腫瘤治療方面，費用問題一直沒得到充分解決，技術在進步，但要真正做到普惠大衆，估計還有很遠的路要走。"中國科學院上海營養與健康研究所研究員孔祥銀談起 mRNA 個性化癌症疫苗時曾對媒體說道。
這也是對于 mRNA 個性化癌症疫苗，許多人持懷疑态度的原因，首先在個性化癌症疫苗上，需要先對患者腫瘤進行活檢，進行基因測序找出新抗原後，直接編輯出包含這種新抗原的 T 細胞受體的 mRNA，然後将這種 mRNA 注射回患者體内，指導細胞生産出大量專門殺死腫瘤細胞的 T 細胞。
現在 mRNA 癌症疫苗還沒有進入臨床，但是我們可以拿相類似的藥物進行對比，2015 年美國 FDA 批準了一種用于治療無法手術的黑色素瘤的溶瘤病毒癌症疫苗，每位患者的平均成本爲 6 萬 5 千美元，也就是 40 多萬元人民币。
再看看基于腫瘤新抗原的個性化治療方法，以 CAR-T 治療爲參照物，每位患者的費用在 200 多萬元人民币左右。
此外，選擇個性化癌症疫苗，從最初抗原的鑒定、篩選，到最後生産，需要較長時間，但晚期癌症患者本身生存期就有限，" 很可能藥出來，患者已經不在了。"
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