圖片來源@視覺中國
文｜vb動脈網
資本寒冬、二級市場壓力傳導到一級市場的背景下，2022年是中國精準診療領域起起伏伏的一年，有振奮，也有落寞。有的細分闆塊經曆了多年的金錢、亢奮、狂熱後，進入沉靜期，行業泡沫逐漸撇清，企業更加沉心屏氣，專注提升内核實力。有的闆塊在蟄伏多年後，走到了聚光燈下，進入資本、産業化收獲期。有的闆塊長期囿于規範化發展難題，政策的持續高關注推動其進一步走向爆發前夜。
有人弄潮、有人拓荒、有人蟄伏，告别2022年的跌宕起伏，又将迎來新一年的草長莺飛、繁花綻放。2022年精準診療行業發生了哪些重要變化？如何把握變化背後的新機遇？2023年哪些細分賽道值得持續關注？動脈網調研了15家精準診療企業，訪談了20位行業人士，共同探尋答案。
以下為白皮書簡要内容。
2022年核心變化：政策破冰，上遊創新加速
2022年，中國精準診療行業持續深入發展，是資本、政策關注的熱門闆塊，行業技術、産品、商業化等進展也層出不窮。
■ 融資：新興賽道、差異化定位企業受資本青睐
根據動脈網的統計，2022年精準診療闆塊一共完成了106筆融資，融資金額超過85.31億人民币。整體融資表現不及前幾年，主要在于新冠疫情的長期持續、宏觀環境動态變化、醫藥二級市場動蕩，對一級市場投資造成了不利影響。
從融資輪次來看，2022年精準診療領域融資輪次偏早期，以A輪為主，其中天使輪到B輪的融資占比達到了69%，這些企業以臨床質譜、微流控POCT、單細胞測序、單分子檢測、癌症早篩等新發展起來，且還沒有頭部企業誕生的賽道為主，他們以新興賽道、差異化定位作為切入點。
2022年精準診療企業所處融資輪次分布
融資金額上，雖說處于資本寒冬，但強者恒強，過億元融資數量依舊很多，平台型企業、病原宏基因組測序、單細胞、癌症早篩、基因測序上遊、臨床質譜等都是熱度極高的賽道。
整體來看，精準診療闆塊有人退場、有人登場。基因組學依舊是資本的主要聚集地，但質譜、單分子檢測、蛋白組學、代謝組學、多組學等新力量也在快速崛起。在未來，資本市場會更加理性，以多元化的目光看待精準診療，關注更多新技術、新場景，同時關注産業鍊整合機會，推動行業良性發展。
■ 政策：集采、LDT規範化加速
臨床、科研對大panel、全外顯子檢測等項目一直有清晰的訴求，但在傳統監管體系下，這類創新項目一直沒有得到充分應用，2022年多地LDT相關政策的出台，對行業是極大利好，企業可以選擇合适的業務方案，不用浪費大量時間和資源在注冊報證上。
2022年LDT相關政策
醫院是開展LDT試點的主體，監管更可控。《開展上海市公立醫院高質量發展試點工作的通知》提出，遴選确定了40家公立醫療機構作為試點單位、确定了20家公立醫院為輔導類試點單位參照實施，試點工作為期5年。政策明确了LDT的主體是醫院，而非第三方醫學檢驗實驗室，讓LDT監管更可控。
監管部門已經擺出了鼓勵、支持的态度，為LDT的合法性提供了一定的依據，LDT将伴随IVD，一起成為精準診療行業的重要組成部分，在技術更新叠代快、應用場景靈活的闆塊中發揮更大作用。值得注意的是，政府目前還沒有出台具體的管理細則，比如LDT應該在什麼範圍内開展，什麼樣的醫院可以自行研制體外診斷試劑，符合什麼條件的LDT産品可以納入醫保等等，還有衆多問題需要探讨。政策并非是對LDT業務的松綁，而是希望厘清IVD和LDT業務的界限，以IVD為主、LDT為輔，促進行業規範化發展。
2022年，IVD集采範圍不斷擴大，有更多省份參與了集采，也有更多品種被納入了集采當中。
2022年IVD集采相關政策
2022年IVD集采政策更加成熟、靈活，具有示範作用。相較2021年安徽帶有試驗性質的集采相比，江西省醫藥采購服務平台發布的《肝功生化類檢測試劑省際聯盟集中帶量采購公告(第1号)》，在規則制定上更加合理。同一品種下，不區分方法學，分為ml組和測試組。再分為A、B兩個競價組，承諾滿足采購70%的企業進入A組，其他進入B組；承諾向全聯盟供應産品且其申報價格不高于最高有效申報價格0.6倍，增補為拟中選企業。
雖然IVD集采沒有像藥品、高值耗材那樣成規模、成體系，但已經是IVD領域的大勢所趨，将重新塑造市場格局。集采沖擊下，IVD企業需要降本增效，同時也需要出海尋求更廣闊的市場。
價格是決定精準醫療可及性的"最後一公裡"，NGS等腫瘤基因檢測技術納入醫保的問題在2022年得到了突破性進展。
2022年腫瘤基因檢測納入醫保相關政策
10月12日，國家醫保局發布《對十三屆全國人大五次會議第4221号建議的答複》，對腫瘤基因檢測項目納入醫保以及帶量采購給予正式回應，指出部分地區已将部分基因檢測項目納入醫保支付範圍。此外，相關部門指導地方将安全有效、費用适宜且收費标準明确的基因檢測項目按程序納入當地醫保支付範圍。
福建省醫保局将NGS技術納入醫保的動作具有重大意義。在指導用藥中，很多靶向藥已經進入醫保、納入集采，價格大幅下降，與之配套的基因檢測卻還依賴自費，價格成了最大的阻力。由于收費昂貴，多達上千元，甚至數萬元，腫瘤基因檢測一直未能被普遍納入醫保，之前隻有北京等少數地區将較為成熟的PCR、FISH技術納入了醫保範圍，福建省醫保局率先将NGS技術納入醫保，邁出了重要一步。腫瘤基因檢測在指導用藥、複發監測、早篩早診中的臨床價值已經足夠明晰，需要企業與政府部門雙向奔赴，企業積極推動銷售費用、檢測成本的進一步下降，醫保對腫瘤基因檢測價值的支持力度更明确，讓更多技術進入醫保。
■ 産品技術：上遊原研創新爆發，下遊産品更多樣
上遊壁壘正在被打破，國産基因測序儀熱鬧非凡。此前，上遊基因測序儀被認為是最難突破的進口壟斷闆塊之一，近兩年，随着上遊技術突破，進入門檻降低，以及下遊成本壓力變大、監管趨嚴，國産測序儀推出的速度越來越快。在國産替代和下遊應用領域需求持續擴大的背景下，國産測序儀市場前景可觀，測序儀廠商接下來還需要針對不同的應用場景，不同類型的檢測項目規劃合适的發展路徑，讓儀器有效在科研、臨床市場中運轉起來。
2022年新發布的國産基因測序系統
下遊，應用場景、技術更多元化。伴随診斷、傳染病檢測、遺傳性疾病檢測、癌症早篩、MRD是精準診療主要的應用場景，産品不斷豐富，比如臻和科技宣布推出泛癌種MRD檢測産品微适博，諾輝健康啟動中國泛癌種早篩早診隊列PANDA研究項目，同時也有臨床質譜、呼氣VOC檢測、納米孔測序、單細胞測序、多重熒光免疫組化、AI等技術創新應用這些場景中，比如第四代納米孔癌症早篩技術、基于qPCR平台的實體瘤MRD檢測、NIPT PLUS，以及貝瑞基因基于第三代測序推出的地貧檢測産品。等神經系統疾病檢測、家用檢測等新場景也在技術、政策的驅動下迎來了快速發展。
■ 商業化：出海加速，帶來發展新動能
出海是2022年精準診療闆塊的關鍵詞之一，受新冠疫情影響，精準診療企業或多或少、或早或晚，都在走向海外。2022年，不少企業在海外有了切實的市場落地動作，IVD産品和LDT檢測服務兩大類産品都有企業做出了相關嘗試。比如諾輝健康與Prenetics Group Limited戰略合作，基于常衛清布局香港和東南亞市場，世和基因與巴西Hospital de Base醫院達成戰略合作，共建院内NGS實驗室，推進腫瘤臨床研究。
美國對IVD産品和LDT檢測服務的監管要求
最為振奮人心的是新冠抗原自測企業在海外取得的輝煌，癌症早篩、POCT是值得期待的出海新熱點。據醫保商會統計，2022年上半年，我國主要體外診斷試劑出口額約為79.09億美元，同比增長288%，其中，自測類試劑出口額為68.88億美元，占比高達87.09%。新冠抗原自測是一個成功的案例，順利打開了一個缺口，對于市場空間最大的美國市場，美國實驗室檢測市場長期被雅培、貝克曼、羅氏等大型頭部企業占據，在POCT市場上的布局則較淺，而美國"家庭醫生"模式成熟，中國企業可以着眼于基層市場，癌症早篩、家用檢測及POCT産品是合适的切入點。
出海仍處于早期嘗試階段，大部分企業還不具備足夠的出海能力，疫情放開後出海力度将加大。海外特别是FDA監管要求高，如何滿足海外的嚴監管、如何選擇合适的産品切入、如何精準把握目标市場動态、如何制定合理的市場策略等，都是挑戰。可以看到，很多企業目前的出海動作還僅限于與海外企業建立市場合作，未來還需要長時間和大量資源積累。
2022年有顯著變化的核心領域
蛋殼研究院通過對我國精準診療闆塊的采訪調研，我們重點讨論腫瘤NGS、早篩、MRD、臨床質譜、POCT五個2022年有顯著變化的細分領域。
■ 腫瘤NGS回歸價值本質
2022年，腫瘤NGS賽道兩家企業遞交招股說明書。繼2020年燃石醫學、泛生子先後在納斯達克上市之後，2022年市場久違地又迎來了IPO相關動作。5月，世和基因向上交所科創闆遞交了招股說明書，9月，臻和科技向港交所遞交招股說明書。世和基因和臻和科技都是一級市場的香饽饽，融資情況可觀，業務布局在行業内都具有代表性，其一舉一動往往代表着行業的方向，對于整個行業的短期走勢會有較大影響。但目前總的來看，腫瘤NGS頭部企業的探路并不順利。腫瘤NGS市場的擴容，在2022年似乎遇到了一些實質性的困難。
世和基因、臻和科技2021年營收情況
腫瘤NGS企業還沒有跳出盈利困境，銷售費用居高不下、盈利困難等問題尚未解決。腫瘤NGS已經上市的企業股價不理想。通過招股說明書，也可以看出世和基因和臻和科技都還沒有蹚出一條康莊大道，兩家企業均處于虧損狀态，并且，世和基因銷售費用高達2.5億元，臻和科技銷售費用高達2.53億元，都存在燒錢換市場規模現象。
回歸價值本質，腫瘤NGS發展後勁很大在于降低成本。過去很多年，腫瘤NGS的發展速度過于快，存在資源擠兌的現象，2022年是行業回歸價值本質的一年，企業需要沉心屏氣，專注解決行業實際問題。在爆發期，廣布局是多數企業的選擇，進入成熟期，行業不再瘋狂擴張，需要明确的分工，企業選擇擅長的方向，集中資源是關鍵，将形成少數綜合性頭部企業、與多家特色化企業的市場格局。此外，腫瘤NGS臨床價值明确，但樣本量并不及預期，較大的因素在于成本問題。成本也是阻礙腫瘤NGS進入醫保的主要障礙之一，目前少數将腫瘤基因檢測納入醫保的地區，都未囊括NGS技術。拿證進院，推動合規化，選擇上遊國産測序平台等方式，都是有效降低成本的手段之一。期待有企業能夠率先擺脫成本桎梏。
■ 腫瘤早篩技術創新、商業化創新均加速
腫瘤指導用藥闆塊已經趨近飽和，尤其是肺癌小Panel産品同質化競争嚴重，定位新的熱門應用場景是當務之急。近兩年，向前延伸，着眼于早期腫瘤患者，布局腫瘤早篩，向後延展，關注腫瘤術後患者，開發MRD複發監控，一時成為熱點。
技術路線更多樣化，代謝組學、蛋白組學等深入腫瘤早篩。腫瘤早篩技術路線正在從以DNA甲基化為主的技術，拓展到更多技術路線，如CTC技術，CTC在血液中的含量極少，難以捕獲，靈敏度更高的技術讓CTC精準檢測得以實現；比如代謝組學，腫瘤細胞和正常細胞在代謝上有很大的差異，可以利用腫瘤代謝的特點進行早篩。不過新興技術普遍處在早期階段，還需要臨床進一步驗證。
2022年，腫瘤早篩企業持續在商業化上探索，乘着新冠抗原試劑在海外大放異彩的東風，開始揚帆出海。
2022年腫瘤早篩企業出海情況
腫瘤早篩出海還處于探索期，東南亞、非洲是主要目的地。目前腫瘤早篩企業的國際化動作大部分還停留在産品市場準入上，在獲取歐盟認證上較為積極，不過極少有企業有實際性的市場落地動作。2022年，諾輝健康和康立明生物率先邁出了出海重要一步，都以技術成熟、發病率高、早期治愈率高、現有篩查手段存在一定缺陷的腸癌早篩為首發産品。根據頭豹研究院的研究，新興市場對中國品牌的整體印象更為友好。兩家頭部企業也都暫時避開了競争激烈的歐美市場，聚焦公共醫療資源相對欠缺的東南亞、非洲市場，這些市場競争壓力相對較小，但在市場教育、支付上需要下一番功夫。
■ MRD臨床價值驗證加速
2022年，MRD市場産品進一步豐富，涵蓋血液瘤、腸癌、肺癌、泛癌種等，相較其它産品，泛癌種MRD檢測産品不局限癌種，受益人群更廣泛。此外，MRD技術端等待創新，常規技術路徑之外，多組學聯合檢測方案值得關注。國内的MRD産品基本都是沿襲了國外的技術路徑，采用ctDNA個性化定制方案或是固定panel，缺乏更多的技術路徑創新，還沒能很好地解決ctDNA含量極低的問題，需要更多更廣闊的思路。根據最新的研究和學術論壇前沿動向，采用多組學聯合方案提高檢測準确率是新機會，已有文章表明可以利用甲基化作為腸癌MRD的檢測指标。
成本價格是MRD産品下一階段需要着重考量的因素。除檢測數據外，影響MRD檢測落地臨床的一大因素還在于高昂的價格。現階段多以"雜交捕獲+NGS方法+突變特征"進行MRD産品研發，檢測方法複雜, 檢測周期較長, 檢測成本較高, 産品不易醫院落地。慧算基因發現的一個甲基化marker（命名為BF Marker），通過自身甲基化程度的改變, 影響多種實體瘤發生發展，在17種實體瘤中表現出相同的甲基化模式。慧算基因基于BF Marker+qPCR平台, 開發了實體瘤MRD檢測産品，易用性及可落地性優于NGS平台，大幅降低MRD檢測成本。
MRD發展趨勢
■ 質譜熱度攀升
臨床質譜領域資本熱度延續，2022年共發生15筆融資事件，融資總額超過6.4億。2020年以來，投資機構在臨床質譜市場密集出手。但也可以看到，與2021年對比，2022年臨床質譜融資情況并沒有沖上新的高峰。資本市場非常關注質譜技術在臨床的确定性應用，目前，質譜在新生兒篩查、微生物鑒定等項目上的臨床認知度相對較高，有了一定的檢測量，但是未形成壟斷性優勢。接下來，臨床質譜企業需要在臨床應用确定性上取得更大的進步，早日在臨床實現殺手锏式的應用。
近5年臨床質譜融資情況對比圖
2022年共有51款臨床質譜産品獲得NMPA批準，合規化加速。儀器是在中國臨床市場開展檢測應用的剛需，儀器上，獲批的儀器仍舊以液相色譜串聯質譜和飛行時間質譜兩種類型為主。試劑端，衆多企業都瞄準了滲透率低，空間大的維生素檢測市場，2022年新批準了16款相關産品。其中，全譜維生素的重要性正在提升，全面檢測人體必需維生素的水平，保障機體維生素水平的充足和均衡正在成為共識。自從2021年英盛生物率先取得全譜維生素檢測試劑注冊證後，2022年全譜維生素檢測試劑盒的拿證速度顯著加快，豐華生物的脂溶性維生素測定試劑盒和水溶性維生素測定試劑盒獲得批準，凱萊譜、質譜生物的脂溶性維生素測定試劑盒也獲得了批準。藥物濃度監測、新生兒篩查、人體微量元素檢測試劑盒的注冊證數量也有提升，領域内的布局企業越來越多。
■ 政策推動POCT加速走進家用檢測場景
中國POCT市場正在邁入更便捷、更精準定量時期，微流控技術主導中國POCT市場技術變革。中國POCT市場可以分為三個階段，首先是從無到有、定性時期，以膠體金技術為主，其次是從定性到定量時期，再次是更便捷、更精準定量的時期，這階段以微流控POCT技術為核心，微流控POCT技術彌補了傳統技術無法精準控制整個反應過程的缺陷，可對分子含量非常低的樣本進行檢測，實現了檢測精準度的躍升。目前，中國正處于精準定量早期階段，獲批的微流控POCT産品相對較少，未來幾年内，微流控技術将主導中國POCT市場的技術革新，推動POCT在分級診斷、遠程醫療、精準醫療中發揮巨大作用。
POCT市場技術變革趨勢
微流控POCT産品的規模化應用有賴于穩定量産和成本控制能力。微流控芯片是微流控技術的下遊應用單元，通過微型電子機械系統技術，在芯片表面構建微型生物化學分析系統，快速、準确地實現對蛋白質、核酸或特定目标的處理和檢測，将原本需要在實驗室進行的樣品前處理、免疫反應和結果檢測等關鍵步驟彙聚在一張微小芯片上進行，具備操作簡便、檢測速度快、準準度高等特點。但想要規模化應用，微流控芯片還存在成本高、穩定量産困難兩大難題亟待解決。微康生物成功開發出"微流控時間分辨免疫熒光"、碟式微流控免疫多項聯檢"、"模塊化分子診斷一體式微流控"等多個平台。微康生物是國内率先解決微流控POCT産品成本高、穩定量産難、常溫保存難痛點的公司，而且微流控産品的原材料、芯片、試劑、儀器均為微康生物自研自産，在進口替代方面價格較進口芯片降低10倍以上。
政策利好，推動POCT産品打開家用檢測大門。新冠疫情改變了家用檢測市場格局，以往，整個家用診斷市場的發展相對緩慢，消費者居家自測習慣也沒有養成，家庭端市場難以打開，3月10日，國家衛健委發布政策，指出在核酸檢測基礎上增加抗原檢測作為補充。社區居民有自我檢測需求的，可通過零售藥店、網絡銷售平台等渠道，自行購買抗原檢測試劑進行自測。新冠抗原自測放開，使得家用檢測市場教育加速成熟，點燃了衆多企業布局家用檢測市場的熱情，傳染病檢測、女性健康、慢病管理等項目有望更快在家庭場景落地。
國内企業新冠類家用檢測産品獲批情況
2022年非新冠類家用檢測産品動态
2023年中國精準診療重點關注方向
蛋殼研究院認為，2023年可以重點關注創新技術的臨床應用進展、企業出海的确定性進展、相關政策的走向。特别是技術創新，是目前精準診療多個細分領域企業布局的重點，目前行業呈現出了多元化的技術，包括呼氣VOC檢測技術、單細胞技術、mIHC技術、臨床質譜、單分子免疫檢測、數字PCR等等。這些技術創新性強，但還未在臨床普遍應用，可以重點關注其臨床應用情況，比如呼氣VOC檢測技術、單細胞技術在臨床的突破。
■ 呼氣VOC檢測已在海外受到官方肯定，可重點關注國内進展
2022年，FDA緊急授權了首個基于呼吸VOC分析的新冠病毒檢測産品，可在醫院、醫生辦公室、公共場所、移動監測站等多個場景下使用，隻需要對呼出的氣體進行檢測，不到三分鐘即可獲取檢測結果。這一事件，是官方對呼氣VOC檢測的肯定，讓行業清晰看到了呼氣VOC檢測在臨床的具體落地場景。
呼氣VOC檢測主流技術
呼氣VOC檢測技術将在消化道、呼吸道疾病領域率先落地，歐美地區布局最活躍。管線布局方面，根據精智未來統計，目前全球範圍内開展呼氣VOC臨床管線共111多條，主要聚焦于與呼吸道和消化道。其中呼吸道占據37%，消化道占26%，兩者占全部管線的63%。消化道、呼吸道疾病領域的産品會率先實現臨床落地。可以看出，布局思路上，企業聚焦哮喘、肺癌等呼氣系統密切相關的疾病、臨床現有技術無法滿足的領域，專注攻克肺結節良惡性判斷、哮喘早期發現及精準用藥等難題。未來會有更多企業在癌症、傳染性疾病、代謝相關的慢病疾病上取得突破。從區域看，歐洲在呼氣VOC檢測領域最為活躍，占據了全部管線的54%。
全球呼氣VOC疾病領域分布情況（左）、區域分布情況（右）
未來，可以重點關注具有三類特征的企業，一是擁有臨床級的呼氣VOC檢測産品的企業，很多企業的技術現在還是科研實驗室設備的特征，設備操作複雜，臨床廣泛應用有難度。二是有能力做呼氣VOC分子全圖譜分析的企業，VOC分子與疾病間的關系需要呼氣分析設備即可做定性分析，也可以做定量分析，進而多維度解碼信息"黑匣子"，厘清疾病與VOC分子間的巡證關系。三是充分發揮AI技術對呼氣VOC分析賦能作用的企業。呼氣VOC分析複雜、繁瑣，融合AI技術對标志物的尋找和優化有極大促進作用。精智未來利用MEMS技術研發的小型POCT呼氣分析微型氣相色譜儀，在床旁即可快速收集和分析患者樣本，同時通過人工智能算法進行呼氣圖譜自動判讀，彌補了傳統大型檢測設備操作繁瑣、檢測和數據分析時間長、無法在床旁和社區應用等缺陷。
■ 單細胞技術進展頻頻，關注從科研向臨床轉化的突破
單細胞技術被稱為能夠撐起科研服務下一個十年的技術，在科研市場的應用目前相對廣泛，2022年多個單細胞技術企業發布了科研産品進展，科研服務市場空間較大，大部分企業都是引進國外的系統提供服務，自研廠商還沒有成規模，沒有形成頭部聚集效應。
單細胞技術在臨床的落地是行業進一步爆發的關鍵，關注單細胞技術臨床應用。科研服務市場規模有限，在臨床市場，單細胞技術從誕生之初就擁有極大期望值，但至今沒有落地。生殖遺傳健康、腫瘤、神經科學、免疫系統疾病、傳染性疾病等市場都是單細胞技術的臨床落地方向。随着科研服務市場競争逐漸加劇導緻毛利下降，未來幾年可以重點關注單細胞技術在臨床的突破，關注在臨床隊列研究、價格、全鍊條自動化等環節上取得突破的企業。
■ 關注政策在醫保、LDT方面的實質性動作
LDT具體管理細則有望出台，目前來看，适合LDT模式的應是臨床急需，并且生物标志物成熟的項目。LDT業務重要，但管理起來非常複雜，太緊、太松都不利于行業發展，要把握合适的度。适合LDT的項目，以LDT模式推行相對容易的基因檢測領域為例，LDT需要有應用範圍的限制，像NIPT這樣經過了市場大量驗證的項目來說，在NIPT項目上實現了一定提升的NIPT PLUS項目可以納入LDT的範圍，在腫瘤市場，大 panel 和小panel很多技術路線是相通的，以現有産品為基礎的延伸産品可以納入LDT範圍。但是像腫瘤早篩和MRD這樣的項目，産品的生物标志物差異非常大，暫不适合以LDT模式進行管理。預計國内很快将有LDT管理細則出台。
■ 關注商業模式叠代，出海是新機遇
重點關注企業在海外市場嶄露頭角的企業。在新冠疫情影響下形成的賣方市場不僅為國内IVD企業打開了出海通道，還釋放了對出海市場的想象空間。經曆新冠疫情之後，各個細分闆塊企業都瞄準了廣闊的海外市場，加速揚帆出海。目前，出了新冠抗原自測試劑在出海上取得了代表性成績，癌症早篩、POCT等多個潛力闆塊的出海進程都還處于早期，将很快有企業在率先建立起完整出海體系、取得商業化成果。
抱團出海會成為新趨勢。中國精準診療闆塊企業衆多，且以中小企業為主，在國内，企業間内卷嚴重，價格競争激烈，在海外，合作會成為中國企業出海的重要方向，在産品、技術、渠道層面進行資源整合，為不同的國家和地區帶去整體的解決方案，讓中國企業掌握定價權，實現價值的最大化。
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